摘要
背景
在美国，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者(PWH)发生心肌梗死的风险增加，包括1型心肌梗死(T1MI)和2型心肌梗死(T2MI)。HIV感染者经历急性心肌损伤(AMI)的表现和临床轨迹尚未得到充分表征。
方法
利用美国一家学术医疗中心的电子健康记录(EHRs)，我们识别了2015年至2019年间因肌钙蛋白T≥99百分位而前往急诊科就诊的HIV感染者。表现被裁定为AMI、T2MI或T1MI。比较了临床表现、提供者层面的反应以及随后的临床结果(索引事件后)。在患有AMI或T2MI的HIV感染者中，使用Aalen估计器的累积发生率函数评估了随后主要不良心血管事件(MACE)的观察发生率。使用调整后的特定原因Cox比例风险模型评估表现类型与随后MACE之间的关联。
结果
在分析的79例病例中，AMI和T2MI的表现比T1MI更为常见(分别为29.1%和64.6%对比6.3%)。感染是AMI和T2MI最常见的事件诱因。在AMI与T2MI表现的HIV感染者中，随后MACE的风险无差异(调整后的风险比为1.14[95%置信区间，0.48-2.71])。AMI与T2MI病例中未归类为任何心血管疾病相关诊断代码的比例存在显著差异(91%对比53%，P=0.001)。
结论
在美国寻求急诊护理的HIV感染者中，AMI在电子健康记录中很少被编码。AMI和T2MI与随后MACE的可比发生率相关。加强对HIV感染者中AMI的认识/记录将有助于开发预防性护理方法。
心血管疾病、HIV、心肌梗死
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1，或HIV)感染者面临动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)风险增加2倍，包括心肌梗死和中风，相比已知无HIV的人群[1]。在艾滋病研究中心综合临床系统网络(CNICS)队列的回顾性研究中，研究人员发现，在美国发生心肌梗死(肌钙蛋白动态升高并伴有至少1个心肌缺血症状或体征)的HIV感染者(PWH)中，50.4%为1型心肌梗死(T1MI，由动脉粥样硬化血栓形成引起)，49.6%为2型心肌梗死(T2MI，由心肌氧供需失衡引起，无动脉粥样硬化血栓形成)[2]。同时，一般人群的研究表明，T2MI患者——甚至急性心肌损伤(AMI；肌钙蛋白动态升高但无心肌缺血症状/体征)患者——面临后续不良事件(包括死亡)风险增加[3]。AMI是否同样与HIV感染者后续不良结果相关仍未知。值得注意的是，鉴于AMI和T2MI的病因病理学异质性，心脏病学会指南未提供针对这些表现患者的治疗处方策略，以改善事件后的结果[4]。综上，这些观察强调了需要更好地了解HIV感染者中心肌损伤和心肌梗死的表现和结果。
为解决这一知识空白，我们对前往大型波士顿地区学术医疗中心(麻省总医院布里格姆[MGB])急诊科就诊且肌钙蛋白T≥99百分位的HIV感染者进行了回顾性分析，并通过详细图表审查确定为AMI、T2MI或T1MI(定义见图1)。我们的主要目标是比较按表现类型分组的HIV感染者在参与者特征和索引事件诱因、临床护理和文档实践以及长期后续临床结果(索引事件后)方面的差异。
图1.
急性心肌损伤的谱系：定义和理论病因病理学。定义和病因病理学改编自Thygesen等人，Circulation 2018; 138:e618–51[5]，双星号表示的偏差。**没有明显20%肌钙蛋白升高或下降但被注意到同时具有症状和心电图或影像学心肌缺血迹象(无动脉粥样硬化血栓形成证据)的参与者被归类为2型心肌梗死(对比慢性心肌损伤)，这是由于急诊科就诊的急性。缩写：c/w，符合；ECG，心电图；O2，氧；T1MI，1型心肌梗死；T2MI，2型心肌梗死；Tn，肌钙蛋白；ULN，正常上限。
方法
研究设计与分析队列
该研究涉及回顾性图表审查，并获得MGB机构审查委员会的批准。筛查MGB电子健康记录，以确定2015年5月31日至2019年1月1日期间在医院系统急诊科就诊且结果肌钙蛋白T≥99百分位(阳性肌钙蛋白)的成年(>18岁)HIV感染者，该检测在离开急诊科前下达。进行手动图表审查以确认HIV状态和阳性肌钙蛋白。由于在研究期间高敏感性肌钙蛋白尚未在临床实践中采用，因此使用了特定检测方法的99百分位范围。如果一名HIV感染者多次在急诊科出现阳性肌钙蛋白值，则选择急诊科环境中的第一次阳性肌钙蛋白事件(索引事件)，即使它发生在2015-2019年窗口期之外。
临床数据提取
对于研究样本中的每位参与者，研究工作人员组装了电子数据包。数据包包括索引事件的入院和出院记录，以及与索引事件相关的其他数据，包括实验室值、心电图以及心血管成像和/或干预报告。临床研究者团队使用标准化数据收集表格记录参与者的临床特征、事件诱因以及提供者提供的医疗护理。此外，对于每位参与者，临床研究者团队手动搜索电子健康记录(EHRs)，寻找后续预设临床事件(心肌梗死、中风、死亡)的证据，并记录在限定的索引事件后发生的时间，尽管这些事件未经裁定。如果可用，还记录了死亡原因。临床研究者记录了应用于参与者病例的任何与心血管健康相关的《国际疾病分类》(ICD)诊断代码。对于T1MI或T2MI患者，我们计算了病例获得(1)引用"心肌梗死"的ICD代码；(2)不引用"心肌梗死"的CVD相关ICD代码(即更详细、特异性较低的代码)；或(3)无CVD相关ICD代码的参与者比例。对于AMI患者，没有病例获得引用AMI的ICD代码。因此，我们计算了病例获得任何CVD相关ICD代码或无此类代码的参与者比例。
AMI、T2MI和T1MI表征的裁定过程
两名医师研究者(R.A.A.和M.V.Z.)独立裁定索引事件，以确定表现是否符合慢性心肌损伤(静态肌钙蛋白升高，无心肌缺血症状/体征)、AMI、T2MI或T1MI。使用了《心肌梗死的第四版通用定义》[5]，并根据患者急性急诊护理就诊进行了1项小修改(图1)。在主要审查者独立裁定存在分歧的情况下，由心脏病学委员会认证的医师研究者(E.S.L.)进行决胜裁定。
统计分析
人口统计学、临床和实验室特征使用分类变量的计数和百分比以及连续变量的中位数和四分位距(IQRs)进行总结。使用Pearson χ2检验、Fisher精确检验或Wilcoxon检验(视情况而定)对AMI或T2MI的HIV感染者组之间的数据进行比较。主要结果是后续主要不良心血管事件(MACE)，包括后续心肌梗死、中风或心脏相关死亡。次要结果是MACE和全因死亡。对于主要结果，使用Aalen估计器估计MACE亚分布概率的累积发生率函数，将非心脏死亡视为竞争风险。通过Cox比例风险模型估计AMI与T2MI表现的HIV感染者后续结果的原因特异性风险(即风险比[HR])。对于次要结果，累积发生率表示为1减去Kaplan-Meier生存估计值，HR从Cox比例模型中估计。由于T1MI组样本量小，未对该组进行回归分析。模型针对年龄(年)和出生时性别进行了调整。协变量事先选定，因为它们与后续心脏事件已知相关。检查了Schoenfeld残差，每个模型都满足比例风险假设。如果个体在2023年12月之前没有发生感兴趣事件，则在失访或随访期结束时进行审查。
结果
按索引表现类型划分的裁定结果和基线特征
在筛选出的149名参与者表现中，25名因无HIV被排除，8名因肌钙蛋白水平不够高被排除，1名因在离开急诊科后抽取肌钙蛋白被排除，4名因数据不完整被排除，留下111名参与者表现进行分析(补充图1)。其中，32例被裁定为慢性心肌损伤，因此从分析中排除。最终分析队列由79名HIV感染者的病例组成：23例(29.1%)为AMI，51例(64.6%)为T2MI，5例(6.3%)为T1MI。
表1展示了79名HIV感染者的总体基线特征以及按表现类型分组的特征。AMI与T2MI表现的HIV感染者特征比较显示，T2MI患者中高血压患病率更高(80.4%对56.5%，P=0.03)。还注意到T2MI患者中血脂异常患病率有较高趋势(45.1%对26.1%，P=0.12)。关于HIV相关因素，与T2MI相比，AMI患者中CD4+ T细胞计数有较低趋势(中位数[Q1, Q3]，217[121, 670]细胞/μL对466[210, 774]细胞/μL)。在HIV-1 RNA不可检测的参与者比例方面，组间无统计学显著差异。
表1.
索引事件时的参与者特征
可能的索引事件诱因
感染是AMI(39.1%)和T2MI(47.1%)最常见的诱因(表2)。对于T1MI，诱因分布在感染、高血压和严重代谢紊乱之间。与T2MI相比，低血压更常是AMI的诱因(P=0.01)，而心力衰竭失代偿和呼吸失代偿更常是T2MI而非AMI的诱因(P=0.01和P=0.049)(表2)。
提供者临床反应
大多数接受研究的HIV感染者(所有表现中)(97.5%)在索引急诊科就诊后被收治入院接受进一步护理。不同组HIV感染者的提供者临床护理存在关键差异：与T2MI相比，AMI患者接受住院心脏病咨询的比例较低(P=0.002)，出院时接受心脏保护药物的比例较低(P=0.002)，或在出院后1年内由门诊心脏病专家就诊的比例较低(P=0.003)(表3)。
索引事件表现后的MACE时间和复合结果(与索引事件表现不同)
总体而言，AMI与T2MI表现的HIV感染者在随后MACE或MACE加全因死亡风险方面无统计学显著差异(图2)。在评估MACE时间的未调整Cox比例风险模型中，以T2MI为参考，AMI对随后MACE事件具有类似的风险(风险比，1.09[95%置信区间{CI}，0.46, 2.59])。在调整后的分析中，结果相当，与T2MI相比，AMI的MACE风险相似(风险比，1.14，[95% CI，0.48, 2.71])。
对于MACE或死亡(任何原因)的复合结果，未调整和调整的Cox比例风险模型产生的结果与MACE时间模型相似。与T2MI相比，AMI对随后MACE加全因死亡率的未调整风险比为1.01(95% CI，0.51, 2.01)，调整后风险比为1.05(95% CI，0.53, 2.10)。
电子健康记录中的事件编码
在如何通过ICD代码在电子健康记录中记录索引事件方面存在关键差异(补充图2)。在T1MI的HIV感染者中，80%的病例被编码为"心肌梗死"，20%的病例获得不引用"心肌梗死"的CVD相关ICD代码(即更详细的代码，如"肌钙蛋白升高")。在T2MI的HIV感染者中，14%的病例被编码为"心肌梗死"，33%的病例获得不引用"心肌梗死"的CVD相关ICD代码，53%的病例无CVD相关ICD代码。最后，在AMI的HIV感染者中，没有病例被编码为"心肌损伤"，9%的病例获得不引用"心肌损伤"的CVD相关ICD代码，91%的病例无CVD相关ICD代码。AMI与T2MI病例中未归类为任何CVD相关ICD代码的比例存在统计学显著差异(P=0.001)(补充图2)。
讨论
评估前往急诊护理并发现有急性心肌损伤或梗死的HIV感染者，我们发现AMI和T2MI的表现比T1MI更为常见。虽然参与者的基线数据不允许我们区分每种事件类型的明确特征集，但与AMI相比，T2MI患者中某些传统CVD风险因素更为普遍。相反，与T2MI相比，AMI患者的CD4+ T细胞计数往往较低。感染是AMI和T2MI最常见的诱因。在出院后随访方面，AMI患者在12个月内很少进行门诊心脏病随访。然而，在AMI与T2MI表现的HIV感染者中，随后MACE风险或MACE加全因死亡风险无显著差异。最后，AMI和T2MI在索引事件住院期间的电子健康记录摘要中很少被正确编码，这对未来的二级心血管疾病预防工作可能产生影响。
虽然分析CNICS数据的研究人员已经比较了经历T2MI或T1MI的HIV感染者的基线特征和事件诱因，但先前没有研究比较前往急诊级护理并发现有AMI或T2MI的HIV感染者。在我们的队列中，T2MI的HIV感染者中某些传统CVD风险因素(如高血压)患病率更高，而AMI的HIV感染者CD4+ T细胞计数往往较低。同时，感染是两种表现最常见的诱因。作为比较，在CNICS研究中，注意到T1MI患者中传统CVD风险因素(如血脂异常)患病率增加，而T2MI患者中HIV特异性风险因素(如CD4+ T细胞计数较低)患病率增加[2]。将我们的MGB发现与CNICS发现并列，我们认识到具有更大传统CVD风险因素负担的HIV感染者可能容易在"需求"事件(如感染)情况下经历局灶性梗死，而主要具有HIV特异性风险因素(如免疫功能障碍)的HIV感染者可能经历损伤而无梗死。
在我们的研究中，大多数前往急诊级护理的HIV感染者未接受住院心脏病咨询、心血管疾病预防药物或AMI或T2MI的及时门诊心脏病随访。在AMI或T2MI表现的HIV感染者中，潜在的病因病理学贡献者可能包括也可能不包括冠状动脉内皮下动脉粥样硬化、冠状动脉血管痉挛倾向或冠状动脉微血管功能障碍(对增强氧需求反应中通过冠状动脉微血管床增加氧合血液流动的能力受损)(图1)。例如，AMI或T2MI患者可能经历了由"需求"事件(如感染)单独引发的心肌损伤，或由叠加在潜在血管病理学上的"需求"事件引发。在这种情况下，对于这些表现的患者，医学学会指南未提倡统一的临床方法。合理地不向此类患者自动提供住院心脏病咨询(资源限制)或心血管疾病预防药物(特别是如果缺乏明确指征)可能是合理的。未来的实施科学研究可能有助于评估在表现为AMI或T2MI的HIV感染者中部署CVD预防策略是否能改善临床结果。
我们的工作首次表明，在AMI的HIV感染者中，包括MACE或MACE加全因死亡率在内的后续长期不良结果风险与T2MI的HIV感染者相当。先前比较AMI与T2MI患者或比较不同形式心肌梗死患者的研究仅关注全因死亡率结果。在一项从美国学术医疗中心出院的无已知HIV患者的诊断为心肌损伤或T2MI的研究中，后续死亡率分别为7.4%和4.4%(P=0.14)[6]。同时，CNICS数据显示，在HIV感染者中，T2MI后的死亡率明显高于T1MI(1年、3年和5年死亡率：39%、52%和62%对15%、22%和30%)[7]。AMI或T2MI与全因死亡率之间的关系可能部分由易导致灾难性"需求缺血"事件(如脓毒症)的合并症存在所解释。然而，我们的分析显示，在表现为AMI或T2MI的HIV感染者中，随后MACE的发生率相当且相对较高。类似地，最近的HIV血管事件预防随机试验(REPRIEVE)分析显示，在相对健康的CVD预防队列HIV感染者(无终末期肾病或活动性癌症)中，慢性心肌损伤预示着随后MACE风险增加[8]。综上，这些发现表明，在HIV感染者中，慢性或急性心肌损伤和T2MI表现可能反映潜在的心血管病理学，如果不治疗，会导致MACE。在经历过慢性或急性心肌损伤或T2MI的HIV感染者中，需要研究评估是否表征心血管病理学并随后解决可修改的CVD风险因素可能减轻随后心血管事件的风险。
关于文档记录，在寻求急诊护理的HIV感染者中，AMI和T2MI在索引事件的电子健康记录摘要中很少被正确编码。先前一项检查无已知HIV患者电子健康记录的研究表明，即使是急性心肌梗死的电子编码与图表摘要数据分析相比也高度不敏感[9]。应用基于图表的裁定策略的独立研究已确定心肌梗死表现的频繁错误编码[6]。慢性心肌损伤、AMI、T2MI和T1MI的准确编码可能代表促进患者最佳临床护理和可重复、高影响力的基于电子健康记录研究的重要第一步。从临床角度看，如果门诊临床医生注意到(基于编码)HIV感染者经历了住院心肌损伤或梗死事件，这些临床医生可能更有可能考虑表征心血管病理学并解决可修改的CVD风险因素。从研究角度看，准确编码将有助于观察性评估现实世界临床策略是否可以预防未来的CVD事件，特别是在表现为AMI或T2MI的HIV感染者中。
我们研究的局限性如下：首先，鉴于样本量相对较小，且我们的研究集中在单一美国城市地区的HIV感染者，研究结果可能无法广泛推广。其次，我们的研究未包括在急诊护理中发现高敏感性肌钙蛋白升高的HIV感染者。在这方面，对于可通过新检测方法检测到的非常轻微AMI的HIV感染者的真实世界结果知之甚少。第三，我们的真实世界研究根据急诊科临床医生抽取的肌钙蛋白值模式对表现进行分类。然而，临床医生的独立决策可能引入了变异性。也就是说，如果临床医生在无新发心脏症状或体征的患者中仅检查一次肌钙蛋白，该患者将被视为慢性心肌损伤，不会包含在当前分析中。但是，如果临床医生选择在此同一患者中检查连续肌钙蛋白，且连续值反映肌钙蛋白≥20%变化，则该患者将被归类为经历过AMI。第四，我们的研究中前往急诊护理并发现T1MI事件的HIV感染者数量较少，限制了我们对AMI和T2MI与T1MI的HIV感染者结果的比较。我们观察到的T1MI事件相对较低比例可能部分是由于T1MI患者在现场或诊所被诊断，然后根据方案[10]直接转诊至心脏导管插入团队护理，绕过急诊科评估。第五，临床决策可能是对既往病史和急诊科表现的回应。此外，关于完成的心脏病随访就诊评估，可能存在系统内转诊已安排但预约未履行，或在图表审查者无法访问健康记录系统的场所进行的预约被遗漏的情况。最后，后续事件未经正式裁定，而是基于图表审查，可能导致某些事件被遗漏，特别是如果这些事件发生在外部机构。
总体而言，我们的研究发现建立在先前关于HIV感染者心肌梗死风险的已发表工作[2, 7, 11, 12]基础上，并通过独特的研究设计突显了新的临床观察：在前往大型城市学术医疗中心急诊科就诊且肌钙蛋白阳性的HIV感染者中，AMI和T2MI高度普遍，且在AMI与T2MI的HIV感染者中，随后MACE风险或MACE加全因死亡风险无显著差异。然而，对表现为AMI和T2MI的HIV感染者的事件文档记录和心血管疾病预防护理关注度较低。这一观察可能反映了提供者认为心肌损伤和T2MI的临床相关性低于可能引发急诊科就诊的事件(如严重感染)。然而，我们的发现表明，向临床提供者通报心肌损伤和T2MI可能是随后MACE的预兆可能具有潜在效用。对这些表现事件进行编码并研究事件到后续MACE关系的潜在机制，是确定靶向CVD预防策略是否对表现为AMI或T2MI的HIV感染者有益的重要一步。
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