在外周神经细胞中，某些离子通道传递疼痛信号，成为制药商的目标。
在药物开发这一昂贵领域中，SiteOne Therapeutics却以极少资源起步。这家生物技术初创公司成立于2010年，目标是研发新的非成瘾性止痛药，当时每年因阿片类药物过量导致超过2万人死亡。
然而，大多数投资者并未认识到对更安全药物的迫切需求。对他们来说，疼痛是一个高风险领域。科学家们知道疼痛的基本原理：割伤、烫伤、骨折、夹伤或其他刺激会激活特殊的蛋白质和化学物质，像哨兵一样将疼痛信号传递到全身。但这一过程的细节——例如为何同样的伤害会导致不同个体报告出完全不同的疼痛感受——仍然模糊不清。
这种不确定性意味着，SiteOne在其大部分生命周期中不得不依赖小型资助维持运营。“确实有一段艰难时期，”首席执行官John Mulcahy去年年底表示，“疼痛药物不受青睐，因此围绕这些资产筹集资金非常困难。”
而这一时期似乎已经结束。在过去八个月里，SiteOne不仅完成了由Novo Holdings（诺和诺德的控股方）领投的1亿美元融资，还同意被礼来公司收购，交易价值可能高达10亿美元。
新兴趣和投资的产生，很大程度上归功于Vertex Pharmaceuticals（福泰制药），该公司引领了对一组管状、调节疼痛的蛋白质——钠离子通道的研究。经过25年的细致而艰巨的工作，Vertex实验室终于开发出一种分子，公司认为该分子足够安全、有效且精准，可以用于应对阿片类药物危机。
今年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这种名为Journavx的分子，用于治疗事故或手术后出现的剧烈、短暂的“急性”疼痛。Novo Holdings的高级合伙人Ken Harrison表示，其公司决定支持SiteOne的核心原因是Vertex已证明这类药物可以成功研究并推向市场。
尽管Journavx迄今被证明非常安全且无成瘾性，医生对其最终对患者的实用性仍存在分歧。在最佳情况下，这种药物的效果仅相当于弱效阿片类药物。截至6月第三周，开具了至少5800张Journavx处方；要达到华尔街预期的重磅炸弹级别，还需要数百万张处方。
即便如此，TD Cowen分析师最近将该药物的批准描述为“开创性的时刻，可能为非阿片类止痛药的新时代铺平道路”。事实上，SiteOne和至少10家其他开发商希望追随Vertex的脚步，推出自己的药物，这些药物将抑制Journavx作用的“NaV1.8”钠离子通道或其近亲“NaV1.7”。
什么是钠通道抑制剂？它们如何工作？
这些蛋白质位于许多细胞的最外层，功能类似于带电钠粒子的水龙头。它们会在各种刺激下打开——比如灯光突然亮起、吃一口咸的食物或从冰箱取出一把冰块——此时离子涌入细胞。这种涌动会产生一个电信号，通过神经系统传递到大脑，在那里被用作信息，以确定身体应如何感受和反应。
在九种已知类型的钠离子通道中，有三种主要存在于周围神经系统中，它们在疼痛信号传导中发挥关键作用。这个信号传导过程类似于一排多米诺骨牌。起点是疼痛的根源，终点是大脑。通过阻断这些通道，科学家实际上是在移除最早倒下的几块骨牌，从而阻止连锁反应。
耶鲁大学医学院神经学教授Stephen Waxman在《新英格兰医学杂志》于2023年主办的一期播客中解释道：“你尽可能接近疼痛源头去阻止它”，同时“保持其他感官信号模式完好无损”。
对于制药商来说，NaV1.7和NaV1.8已成为两个最受欢迎的疼痛靶点。原因之一是它们的位置；位于神经系统的外围，而非嵌入心脏或大脑等重要器官，降低了通道阻断药物干扰其他重要身体功能的风险。
这些蛋白质也以不同方式运作，为研究人员提供了治疗多种疼痛类型的机会。NaV1.7就像一个开关，迅速开启和关闭疼痛信号，而NaV1.8更像是一个调光器。SiteOne的Mulcahy表示，NaV1.8因此可能是慢性疼痛管理的理想靶点，因为目标通常不是完全消除疼痛，而是将其调回到“正常”水平。
设计能够特异性结合某个钠通道的药物仍然极具挑战性，因为各亚型结构非常相似。此外，这些蛋白质运动速度极快——在毫秒内打开和关闭，并暴露于相对较大的电场中。大约15年前，随着新工具的出现，制药商才能够充分研究并精确针对离子通道开发药物。
相较其他止痛药有哪些优势？
科学家认为，通过避免作用于中枢神经系统，钠通道阻滞剂可以在不引发阿片类药物副作用或成瘾风险的情况下缓解疼痛。支持Journavx获批的后期研究验证了这一理论。
这两项试验共招募了2000多名刚刚接受“腹部整形”手术或拇囊炎切除术的患者。参与者分别接受了Vertex的药物、安慰剂或泰诺与常用处方阿片类药物的组合（作为“活性对照”）。研究人员发现，使用Journavx的患者恶心、头晕和头痛的发生率低于其他组别。
根据Vertex的说法，Journavx总体上安全且耐受良好，几乎所有在这些研究中观察到的不良事件均为轻度至中度。然而，用药患者比安慰剂组表现出更高比例的瘙痒、皮疹和肌肉痉挛。
至于其有效性，Journavx在缓解急性疼痛方面明显优于安慰剂。两项试验均采用0到10分的评分表测量，患者在两天内多次报告其疼痛强度。
值得注意的是，该药物并未比活性对照方案更有效。这引发了关于其在急性疼痛环境中的最终实用性的争论，因为在急性疼痛环境中，患者和医疗保健提供者通常寻找强大且快速起效的药物。尽管Vertex领导层坚持认为这一结果不会阻止医生开Journavx，但一些疼痛专家对其效果表示质疑。西弗吉尼亚大学综合疼痛管理中心的医学主任Richard Vaglienti甚至称结果“令人震惊”。
这可能为其他开发者竞争留下了空间——即使那些不在钠离子通道领域工作的公司。5月，匹兹堡的Viatris报告了对其旧药改良版本的晚期研究取得积极结果，这种“NSAID”（非甾体抗炎药）名为meloxicam，用于评估刚接受拇囊炎切除术或疝气修复手术的人群。Viatris表示，其药物不仅在提供急性疼痛缓解方面胜过安慰剂，事后分析还发现它比曲马多（一种效力低于Vertex研究中使用的阿片类药物）提供了“显著优越的疼痛控制”。
在此之后，投资公司Baird的分析师Brian Skorney指出，Viatris的数据“凸显了我们对Journavx的一些担忧，特别是起效时间，这是术后疼痛的关键因素”。
Skorney认为，这些结果使Journavx相比一种“相当古老”的药物显得“劣势”。他写道：“如果NSAID没有最高疗效，正如Vertex常说的那样，这对Journavx又意味着什么？”
开发用于疼痛的钠通道抑制剂的部分公司
公司 | 项目名称 | 靶点/疼痛类型 | 开发阶段
--- |---|---|---
Vertex Pharmaceuticals | suzetrigine | NaV1.8 / 急性和慢性 | 已批准/三期
Latigo Biotherapeutics | LTG001 | NaV1.8 / 急性 | 二期
Dogwood Therapeutics | Halneuron | NaV1.7 / 神经性 | 二期
Newron Pharmaceuticals | ralfinamide | NaV1.7 / 神经性 | 前期测试完成
SiteOne Therapeutics | STC-004 | NaV1.8 / 急性和慢性 | 准备进入二期
Channel Therapeutics* | CT8464, CC2000, CC3000 | NaV1.7 / 慢性和眼部 | 准备进入二期/一期
Sangamo Therapeutics | ST-503 | NaV1.7 / 慢性 | 一期
Xenon Pharmaceuticals | 未披露 | NaV1.7 / 未披露 | 临床前
Navega Therapeutics | NT-Z001 | NaV1.7 / 慢性 | 临床前
Praxis Precision Medicines | vormatrigine | NaV1.7 和 NaV1.8** | 未披露
RaQualia Pharma / Himitsu Pharmaceutical | RQ-00350215 | 未披露 / 慢性** | 未披露
*Channel Therapeutics正通过预计2025年夏季完成的交易与Pelthos Therapeutics合并。**具体的钠通道靶点和/或疼痛类型未披露。资料来源：公司、clinicaltrials.gov
哪些公司在开发NaV1.7和NaV1.8抑制剂？
大多数研究钠离子通道用于疼痛治疗的开发商都是小型生物技术公司。
其中之一，Dogwood Therapeutics，去年底通过Wex Pharmaceuticals与Virios Therapeutics的反向合并成立。截至12月底，该公司仅有12名全职员工。另一家Channel Therapeutics有4名员工，目前正与药物商业化专家Ligand Pharmaceuticals的子公司合并。
这些交易可能表明，尽管这一领域受到更多关注，但围绕它建立公司仍然充满挑战，可能需要在投资者对生物技术更加谨慎的时期采取非常规融资方法。
其他参与者包括Praxis Precision Medicines、Newron Pharmaceuticals、RaQualia Pharma和Xenon Pharmaceuticals。另外两家，Sangamo Therapeutics和私人持有的Navega Therapeutics，正在采用基因方法，通过抑制编码NaV1.7蛋白的基因来开发疗法。
Latigo Biotherapeutics进展更快，与SiteOne一样，其中期试验中的一款药物瞄准NaV1.8。这款药物LTG001正在接受腹部整形、拇囊炎切除术或智齿拔除后的急性疼痛评估。
Latigo得到了Westlake Village BioPartners、5AM Ventures和Alexandria Venture Investments等知名生命科学投资者的支持，并于3月宣布完成了1.5亿美元融资，首席执行官Nima Farzan表示，这笔资金应足以支撑公司至少到获得LTG001的后期数据。
Vertex和礼来（通过即将收购SiteOne）目前似乎是这一领域中唯一的大型制药公司，尽管其他公司也表现出兴趣。艾伯维曾有“ABBV-318”，这是一种旨在同时抑制NaV1.7和NaV1.8的口服分子，但不再列在其管线中。《科学美国人》去年报道，默克公司的专利活动也表明它可能正在秘密探索离子通道以治疗疼痛。
默克发言人表示，公司“致力于神经科学研究”，包括慢性疼痛和急性疼痛。“目前谈论钠离子通道抑制剂的信息还为时过早，但我们将继续与全球科学家和研究人员合作，推动创新，寻找解决复杂和致残神经疾病的方案。”
在Vertex，公司领导层正试图将Journavx的适应症从急性疼痛扩展到慢性疼痛，但测试迄今结果喜忧参半。Vertex还在开发一系列其他小分子止痛药，包括一款“下一代”NaV1.8抑制剂，代号VX-993。
投资银行Stifel预测，Journavx的销售额将在2030年达到11亿美元，2038年达到36亿美元。据Stifel称，华尔街的平均分析师估计，该药物的销售额将在本十年末接近20亿美元。
这些公司的研究现状如何？
Vertex目前正在招募一项三期研究，以评估Journavx作为糖尿病患者慢性神经疼痛的治疗方法。同时，它还在同一背景下进行一项较小规模的VX-993研究。
Latigo、Newron和Dogwood的资产已进入或完成了中期试验。一项约250名参与者的试验正在评估Latigo的LTG001用于智齿拔除后的疼痛，结果预计在未来几个月内公布。Dogwood的Halneuron的有效成分实际上是河豚毒素。研究人员现在希望招募约200名患者，进行一项评估该药物作为化疗诱发神经性疼痛治疗的实验。
与此同时，联邦临床试验数据库显示，Newron的ralfinamide最近更新是在2009年和2017年。这家总部位于意大利的公司未回应有关该项目的最新信息请求。
SiteOne希望“迅速推进”进入二期测试，这款吸引礼来注意并促使其寻求收购的药物。与Journavx一样，这款“STC-004”疗法旨在阻断NaV1.8。
礼来神经科学研究与开发部副总裁Mark Mintun在5月表示，公司“渴望继续”推进STC-004。“在疼痛管理方面的创新对于满足全球数百万患者未满足的需求至关重要。”
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