科学家们发现，脑细胞能够利用隐藏的糖储备来清除导致阿尔茨海默病的毒性蛋白。
通过激活一种名为糖原磷酸化酶（GlyP）的酶，研究人员将储存的糖重新导向到一条保护性代谢通路中，从而减轻果蝇和人类神经元中的损伤。禁食和某种药物被证明能产生相同的效果，这表明减肥药物和饮食调整可能在未来帮助保护我们的记忆。
脑糖代谢突破
一项由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）主导的开创性新研究表明，在对抗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症方面，脑糖代谢扮演了一个令人意外的重要角色。这项发表于《自然代谢》（Nature Metabolism）的研究指出，分解脑细胞中的糖原——一种储存形式的糖——可能有助于防止毒性蛋白堆积和脑退化。
糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的备用能量来源。尽管大脑中也存在少量糖原，主要分布在支持性细胞（如星形胶质细胞）中，但其在神经元（大脑的主要信号传递细胞）中的作用长期以来被认为无关紧要。然而，这项研究颠覆了这一观点。
“这项新研究挑战了这一看法，并带来了令人瞩目的意义，”该研究的资深科学家、潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授表示，“储存的糖原并非只是静止不动，它在病理过程中扮演了重要角色。”
GlyP酶保护神经元
在博士后研究员苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）博士的带领下，研究团队发现，在果蝇和人类阿尔茨海默病模型中，神经元开始囤积糖原。更令人惊讶的是，tau蛋白（一种因形成有害缠结而臭名昭著的粘性蛋白）似乎直接与这种糖结合，将其困住并阻止其分解。
这种糖分陷阱成为一个大问题。如果无法分解糖原，神经元就会失去管理氧化应激的关键方法，而氧化应激正是衰老和脑功能衰退的主要驱动因素之一。然而，当研究人员重新激活糖原磷酸化酶（GlyP）——一种启动糖分解的酶时，他们观察到了显著改善。果蝇和人类衍生的脑细胞中tau蛋白造成的损伤均有所减少。
这些神经元并未将糖用于能量燃烧，而是将其重定向到一条特殊的保护通路——磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）。这条通路产生NADPH和谷胱甘肽等分子，帮助细胞解毒有害副产物。“通过增加GlyP活性，脑细胞可以更好地解毒有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau病变模型果蝇的寿命，”巴尔博士说道。
饮食与药物增强保护
更具前景的是，研究团队还证明了限制饮食（dietary restriction, DR）——一种广为人知的延寿干预措施——能够自然增强GlyP活性，并改善果蝇中与tau相关的病理结果。此外，他们使用一种名为8-Br-cAMP的分子药理学模拟了这种效果，表明通过药物激活这种糖清除系统可能重现限制饮食的益处。“这项工作或许可以解释为什么GLP-1类药物（目前广泛用于减肥）在对抗痴呆症方面显示出潜力，可能是通过模拟饮食限制实现的，”卡帕希教授表示。
研究团队还确认了前额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）患者衍生的人类神经元中类似的糖原积累现象，以及GlyP的保护作用，进一步增强了转化疗法的潜力。卡帕希教授强调，这项研究凸显了果蝇作为模型系统在揭示代谢失调如何影响神经退行性疾病方面的强大作用。“在这种简单动物模型中的工作使我们能够更有针对性地研究人类神经元，”他说。
卡帕希还提到，巴克研究所高度协作的氛围是这项研究成功的重要因素。他的实验室专注于果蝇衰老和神经退行性疾病研究，同时利用了Schilling实验室和Emory大学Seyfried实验室的蛋白质组学专业知识，以及Ellerby实验室在人类iPSCs和神经退行性疾病方面的专长。
卡帕希教授表示，这项研究不仅突出了糖原代谢作为大脑中意想不到的“英雄”，还为寻找阿尔茨海默病及相关疾病的治疗方法开辟了新方向。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出一种新的治疗策略：一种通过靶向细胞内部化学反应来对抗年龄相关衰退的方法，”他说。“随着社会的老龄化，像这样的发现让我们看到了希望：通过更好地理解——甚至可能重新平衡——大脑中隐藏的糖密码，我们将能够开发出强大的工具来对抗痴呆症。”
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