背景
尽管脑萎缩是威尔逊病（Wilson disease，WD）中常见的发现，但其作为临床症状，尤其是认知衰退的促成因素的作用尚不明确。本研究旨在探讨与灰质萎缩相关的不同神经影像学生物标志物及其与WD中神经和认知损害的关系。
方法
在这项研究中，前瞻性招募了30名WD患者和30名年龄及性别匹配的健康对照者，并进行了结构性磁共振成像（MRI）。使用已建立的线性放射学测量和自动化工作流程_volumetric estimation of gross atrophy and brain age longitudinally (veganbagel) 评估区域萎缩情况，进行年龄和性别特定的区域脑容量变化估计。使用已建立的模型评估脑龄差距估计值（Brain Age Gap Estimate，BrainAGE），定义为从结构MRI预测的机器学习脑龄与实际年龄之间的差异。使用Welch ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较19名神经型WD患者（neuro-WD）、11名肝型WD患者（hep-WD）和健康对照组之间的萎缩标志物和临床评分。使用Spearman相关系数研究萎缩标志物与神经和神经心理学评分之间的相关性。
结果
神经型WD患者表现出第三脑室宽度和双尾状核指数增加，并伴有显著的纹状体-丘脑萎缩模式，这些模式与整体认知功能、心理处理速度和言语记忆相关。神经型WD患者的中位_BrainAGE_显著高于肝型WD患者（8.97年，四分位距 [IQR] = 5.62–15.73 vs. 4.72年，IQR = 0.00–5.48）和健康对照组（0.46年，IQR = − 4.11–4.24）。纹状体-丘脑萎缩和_BrainAGE_与神经症状严重程度显著相关。
结论
我们的研究结果表明，神经型WD患者预测脑龄提前且存在显著的纹状体-丘脑萎缩模式，这些可作为慢性、治疗后WD中神经和认知功能的有前景的神经影像学生物标志物。
引言
威尔逊病（WD）是一种铜代谢常染色体隐性遗传障碍，导致肝脏疾病、神经功能障碍或神经精神症状。此外，认知损害可能表现为多个领域，包括注意力、记忆力、执行功能和处理速度。具有神经表型的患者表现出健康相关生活质量下降，其中认知衰退是一个主要促成因素。然而，只有少数研究探讨了WD中认知缺陷的神经解剖学基础。
脑萎缩是WD中常见的神经影像特征，最显著的体积损失出现在深部灰质（GM）核团，特别是尾状核、壳核、苍白球和丘脑。尽管脱铜治疗后萎缩仍然持续，因此它被认为是慢性且不可逆脑损伤的有用生物标志物。虽然线性放射学测量作为萎缩的替代标志物，但它们可能缺乏精确评估所需的复杂性，而临床环境中的容积分析仍受到所需时间、专业知识和参考数据的限制。为了解决这些挑战，自动化工作流程提供了观察者独立、个体水平量化相对于大样本正常人群的容积脑变化的前景。自动化的萎缩估算工具展示了促进疾病特异性区域萎缩模式研究的潜力。此外，脑龄差距估计值（BrainAGE），定义为从结构磁共振成像（MRI）预测的个体机器学习脑龄与其实际年龄之间的差异，已成为脑健康的一个指标。在几种神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病和帕金森病中，已记录到增加的_BrainAGE_或加速的“脑老化”。这些新型标志物在WD中的价值仍有待评估。
深部GM萎缩已被提出作为WD中神经损害的有希望的相关标志。此外，先前的研究揭示了基底神经节萎缩与执行功能障碍之间的相关性，以及右眶额回皮层厚度与WD患者的前瞻性记忆之间的相关性。然而，鉴于不一致的证据，萎缩对于WD相关神经和认知症状的临床相关性仍然是一个持续争论的主题。
本研究的目的是探讨WD中与萎缩相关的不同神经影像学生物标志物及其与临床症状的关系。为此，从30名WD患者和30名年龄和性别匹配的健康对照者的结构性MRI中评估常规萎缩测量、自动化萎缩估算以及自动化脑龄预测，并根据其与神经和神经心理学评分的相关性进行评估。
方法
研究参与者
在这项前瞻性横断面研究中，2022年3月至2024年1月期间，从杜塞尔多夫大学医院神经科WD门诊部招募了36名WD患者。此外，还招募了30名年龄和性别匹配的健康对照者。纳入标准为符合莱比锡标准诊断的WD患者，年龄≥18岁。如果初始莱比锡评分不可用，则根据全面的医疗记录审查确定。排除标准包括MRI禁忌症和无关神经系统疾病的病史或其他会干扰研究评估的严重医疗状况。如果患者在疾病过程中最初出现或发展出显著的神经损害，则被归类为具有神经表型（neuro-WD）。那些没有初始或未出现显著神经损害的患者被归类为具有肝表型（hep-WD）。
临床评估
由运动障碍领域的专家神经学家（CJH，拥有15年经验）对患者进行神经学检查，并在统一威尔逊病评定量表神经学子量表（UWDRS-N）上评分。使用简易精神状态检查（MMSE）评估整体认知功能。为了减轻WD相关运动障碍可能阻碍书写能力的潜在混杂效应，使用口头版本的符号数字模式测试（SDMT）评估持续注意力和心理处理速度。使用Rivermead行为记忆测验故事子测验（RBMT-S）测试言语工作记忆。记录色彩-词语干扰测试（CW-INT）的干扰试验表现以评估执行功能。使用标准化数据对SDMT、RBMT-S和CW-INT分数进行Z变换。
影像获取
高分辨率结构性MRI是在3 T Siemens Prisma扫描仪（Siemens Healthineers，埃尔兰根，德国）上获得的。T1加权图像采用适应于生命跨度人类连接组计划的老化参数获取。获得的扫描经过视觉检查以识别显著的运动伪影，并在必要时重复。
常见放射学测量
第三脑室宽度（TVW）作为中央萎缩的指标进行测量，与WD MRI严重程度量表的慢性损害-萎缩子评分一致。正如先前在WD背景下研究的那样，双尾状核指数（BI）被用作尾状核萎缩的标志。
自动化萎缩估算
我们采用了_volumetric estimation of gross atrophy and brain age longitudinally (veganbagel) 工作流程进行自动化区域脑萎缩估算。简而言之，veganbagel 自动以标准化方式预处理三维T1加权图像（即GM分割、归一化、调制和平滑），并通过个体GM图与相应规范模板的平均值和标准差进行体素级比较，生成反映年龄和性别特定GM体积偏差的“z分数图”或“萎缩图”。
脑龄预测
脑龄使用以前评估各种工作流程和机器学习算法用于自动化脑龄估算的最佳验证工作流程进行预测，这些工作流程整合在_veganbagel_ 中。该工作流程包括使用CAT12进行T1加权图像的标准化预处理，接着将体素重采样至4 mm的空间分辨率，并通过主成分分析进行降维。随后，通过在几个大规模神经影像队列的2953名健康受试者上训练的高斯过程回归，从个体的GM图像中预测脑龄。
统计分析
使用Shapiro-Wilk检验评估正态性。为了评估评分者间可靠性，计算了组内相关系数（ICC）或Cohen's kappa。使用Fisher-Freeman-Halton精确检验或方差分析（ANOVA）评估人口统计学差异。使用Welch ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较三组（neuro-WD、hep-WD和对照）之间的萎缩标志物和临床评分，然后进行计划对比分析或Dunn检验。使用配对t检验进行预测年龄和实际年龄的组内比较。在30名WD患者总样本中，使用Spearman相关系数研究萎缩标志物和临床评分之间的关系。使用SPSS（v29；IBM Corp，纽约）进行统计分析，p ≤ 0.05被认为显著，并对多重比较应用Bonferroni-Holm校正。使用R（v4.4.1）创建图表。
结果
人口统计学和临床特征
在36名入组患者中，五名因技术问题或不适未能完成MRI采集，一名因偶然发现被排除。因此，后续分析包括30名患者，其中19名为神经型WD，11名为肝型WD，以及30名对照者。没有任何参与者表现出肝性脑病的迹象或接受过肝移植。
讨论
本研究系统地调查了与萎缩相关的不同神经影像学生物标志物及其与WD中临床症状的相关性。我们的研究结果提供了强有力的证据，表明大多数神经型WD患者存在一致的纹状体-丘脑萎缩模式，这被确定为神经症状、整体认知功能、心理处理速度和言语记忆的相关标志。我们进一步提供了首个证据，表明神经型WD导致预测脑龄增加约9年，这与神经损害相关。因此，本研究为GM萎缩的临床相关性提供了启示，并强调了疾病相关萎缩模式和_BrainAGE_ 作为慢性、治疗后WD中有价值的神经影像学生物标志物的潜力。
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