引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征包括肠道-脑轴破坏，导致行为、精神、代谢和胃肠症状。目前有效的ASD治疗非常有限。研究突出显示内源性大麻素系统（eCBome）和肠道微生物群（GM）对大脑和肠道功能的关键作用。本文综述了针对eCBome–GM–脑轴的ASD治疗靶点研究进展。
讨论
证据表明，eCBome介质（如油酰乙醇胺和花生四烯乙醇胺）水平降低及CB1/CB2受体活性异常可能与ASD症状相关。抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）等靶点可改善重复性行为、感觉异常，缓解社交障碍、抑郁和焦虑。但FAAH和MAGL抑制可能诱导ADHD样行为，可通过CB1反向激动剂逆转。靶向代谢型谷氨酸受体5以增加2-花生四烯基甘油（2-AG）水平可改善ASD相关行为。2-AG、1/2-棕榈酰甘油等介质可缓解ASD及胃肠炎症。其他潜在靶点包括GPR55受体、PPAR-α/γ受体及COX-2/PGE2通路，可能对多动和重复行为有效。粘蛋白降解菌如Akkermansia可改善肠道症状，特定艰难梭菌抗生素可缓解易怒和攻击性。针对Ruminococcaceae等菌群及Prevotella等抗炎菌可能提供治疗价值。
动物模型研究
无菌（GF）小鼠模型显示，肠道菌群定植可影响神经可塑性及焦虑行为。单菌株定植实验表明Brauia coccoides可减少焦虑，Lactobacillus plantarum PS128通过调节神经递质改善运动功能。白色念珠菌可迁移至大脑激活小胶质细胞，提示肠道菌群与神经炎症的关联。
ASD症状与病因
ASD核心症状包括社交障碍和重复行为，常伴发精神疾病（焦虑、抑郁）和胃肠症状。非洲ASD患病率最高（29.63/10,000），西方饮食模式与菌群失调和系统性炎症相关，而地中海饮食通过SCFA产生促进神经保护。
遗传/环境模型
遗传方面，20-25%的ASD病例与脆性X综合征（FMR1基因）、雷特综合征（MECP2基因）等单基因病相关。环境模型如丙戊酸（VPA）暴露可模拟ASD行为，粪菌移植（FMT）显示ASD供体菌群可诱导GF小鼠ASD样行为。
eCBome–GM–脑轴的治疗潜力
该轴通过调节以下靶点产生治疗作用：
- CB1受体：激活可增强社会奖赏效应，抑制攻击行为
- FAAH/MAGL抑制：提升内源性大麻素水平，但需平衡ADHD样风险
- PPAR受体调节：棕榈酰乙醇胺（PEA）通过PPAR-α/γ改善重复行为
- SCFA互作：丁酸盐调节eCB合成酶（NAPE-PLD、DAGL-α），影响神经递质
- COX-2/PGE2通路：靶向代谢异常及感觉异常
肠道菌群方面，Akkermansia丰度变化与肠屏障完整性相关，但其作用存在争议。特定抗生素针对艰难梭菌可改善激惹症状，抗炎菌如Prevotella具有治疗潜力。
结论
eCBome–GM–脑轴作为ASD及共病治疗靶点具有重要潜力。通过调节大麻素受体、肠道菌群（如Akkermansia、Roseburia）及SCFA代谢，可能改善社交障碍、焦虑及肠道病理生理学。但需进一步明确菌群（如丁酸产生菌）的作用机制及临床转化路径。
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