长期以来，科学家们已经认识到阿尔茨海默病对不同脑区的影响不同，而tau蛋白——一种已知会“行为异常”的蛋白质，在该疾病中扮演着重要角色。通常情况下，tau有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始错误折叠并在神经元内形成缠结。随后，tau蛋白会在大脑中扩散，形成有毒的聚集体，损害神经元功能并最终导致细胞死亡。
例如，内嗅皮层和海马体等脑区容易早期受到tau缠结的影响，而初级感觉皮质等区域则对疾病表现出较强的抵抗力。为了更好地理解这种选择性脆弱性（SV）或抵抗力（SR），研究人员进行了基因关联和转基因研究，以识别阿尔茨海默病的风险基因。然而，过去的研究未能明确显示遗传风险因素的位置与相关tau病理之间的直接联系。
现在，加州大学旧金山分校（UCSF）的一项新研究在回答这一问题上取得了突破——通过结合脑成像、遗传学和高级数学建模，提供了一种全新的视角。这项研究于7月9日发表在《大脑》杂志上，揭示了多种不同的途径，通过这些途径，风险基因可以赋予阿尔茨海默病的脆弱性或抵抗力。
该研究引入了一种名为扩展网络扩散模型（eNDM）的疾病传播模型。研究人员将该模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段的个体的脑扫描数据。他们从扫描结果中减去模型预测的内容，剩下的部分被称为“残余tau”，指向了除脑连接以外的其他因素影响tau积累的区域——在这种情况下，是基因。
通过使用来自Allen人脑图谱的脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因在解释实际和残余tau模式方面的程度。这使他们能够区分与脑网络协同作用或独立于脑网络的遗传效应。
“我们把我们的模型看作是tau的谷歌地图，”资深研究作者、UCSF放射学和生物医学影像学教授Ashish Raj博士说道，“它利用健康人群的真实脑连接数据，预测蛋白质下一步可能会去哪里。”
颠覆传统观点：tau如何在大脑中移动
研究团队发现了四种不同类型的基因，根据它们在多大程度上以及以何种方式预测tau：网络对齐脆弱性（SV-NA），即促进tau沿脑网络传播的基因；网络独立脆弱性（SV-NI），即以与连接无关的方式促进tau积累的基因；网络对齐抵抗力（SR-NA），即保护那些原本是tau热点区域的基因；以及网络独立抵抗力（SR-NI），即在网络常规路径之外提供保护的基因——就像隐藏在不太可能位置的盾牌。
“与脆弱性相关的基因涉及应激、代谢和细胞死亡；而与抵抗力相关的基因则参与免疫反应和清除另一种阿尔茨海默病罪魁祸首——β淀粉样蛋白，”该研究的第一作者、UCSF博士后研究员Chaitali Anand博士表示，“本质上，使得大脑某些部分更容易或更不容易受阿尔茨海默病影响的基因正在通过不同的工作发挥作用——一些控制tau的移动，另一些则处理内部防御或清理系统。”
这项研究建立在UCSF最近一项关于小鼠的研究基础之上，后者于5月21日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上。该研究证明tau并非随机传播或被动扩散，而是沿着脑网络路径以特定的方向偏好进行传播。通过一套称为网络扩散模型（NDM）的微分方程系统，研究团队展示了tau在相连脑区之间传播的动力学，挑战了tau仅通过细胞外空间扩散或从垂死神经元泄漏的传统观点。
“我们的研究表明，tau通过跨突触传播，沿着轴突投射由主动运输过程驱动，而非被动扩散，并且利用活跃神经通路实现优先逆向传播，”Raj实验室的博士后研究员Justin Torok博士说道。
在当前研究中，基于网络的分析补充了现有方法，用于验证和识别决定选择性脆弱性和抵抗力的基因。独立于网络响应的基因具有与协同响应网络的基因不同的生物学功能。
“这项研究提供了一张充满希望的地图：它将生物学和脑图结合到一个更智能的策略中，帮助我们理解和最终阻止阿尔茨海默病，”Raj说道，“我们的发现为阿尔茨海默病中的脆弱性特征提供了新的见解，并可能有助于确定潜在的干预目标。”
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