1. 引言
寨卡病毒(ZIKV)主要通过伊蚊传播，是一种正黄病毒(原黄病毒)，在感染初期可引起发热、头痛和关节痛等急性症状。除这些典型的虫媒病毒病急性表现外，寨卡病毒还与主要影响中枢和周围神经系统的慢性并发症相关(Mwaliko等, 2021; Ferraris等, 2019)。在成人中，感染可能触发格林-巴利综合征(GBS)，这是一种自身免疫性神经病变，其特征是周围神经脱髓鞘，可导致肌肉无力、感觉异常如刺痛感，甚至进行性瘫痪(Katz等, 2019)。
已有强有力的证据将孕妇在妊娠期间感染寨卡病毒与小头畸形以及其他先天性寨卡综合征(CZS)表现联系起来(França等, 2016; Moore等, 2017)。CZS涵盖一系列严重的神经系统异常，包括脑钙化、脑室扩大、皮质畸形，在某些情况下还包括周围神经病变，导致长期的感觉、运动和发育障碍。即使在没有小头畸形的婴儿中，母亲感染寨卡病毒也与其它CZS相关疾病有关(Moore等, 2017)。
鉴于寨卡病毒感染与严重神经系统后果相关，以及受气候变化驱动的伊蚊媒介持续扩张(Ainsworth, 2023)，寨卡病毒仍被列为世界卫生组织(WHO)2022年研发蓝图中的优先病原体，这是一项旨在加速开发针对具有流行或大流行潜力的新兴传染病的医疗对策的全球战略，特别是针对那些尚无已获批疫苗或特定治疗方法的疾病。这一分类突显了加强对寨卡病毒致病机制研究、推进疫苗开发和评估潜在治疗策略的紧迫性。
目前，尚无获批用于寨卡病毒感染的特异性抗病毒治疗，治疗主要以支持性措施为主，通过休息、补水和使用止痛药来缓解发热、皮疹和关节痛等症状。然而，临床前研究的进展已确定了几种具有潜在抗寨卡病毒活性的化合物，包括重新定位的药物如索非布韦和氯喹，这些药物在细胞培养和动物模型中均显示出抑制病毒复制的效果(Sacramento等, 2017; Delvecchio等, 2016)。靶向宿主通路的实验策略，如调节自噬和抑制病毒进入受体，也取得了令人鼓舞的结果(Adcock等, 2017)。
鉴于缺乏针对寨卡病毒的获批抗病毒药物及其严重的神经系统后果，迫切需要探索新的治疗选择。药物重新定位代表了一种有前景的策略，因其具有已知的安全性特征和加速临床转化的潜力。为促进识别能够抑制病毒复制、调节免疫反应或预防神经病变的候选药物，本综述旨在重点介绍具有改善结果或预防寨卡病毒诱导的神经损伤潜力的药物。
2. 流行病学
历史上，寨卡病毒已从一种相对次要的病原体——最初与急性虫媒病毒症状相关——演变为过去十年中因越来越多证据将其与严重慢性神经病变联系起来而成为全球主要健康问题的病毒(Santana等, 2025)。对暴露后治疗的需求变得日益明显，特别是鉴于需要治疗选择来预防妊娠期间的并发症，如小头畸形和CZS(Koppolu和Shantha Raju, 2018)。
寨卡病毒最早于1947年从乌干达寨卡森林的恒河猴中分离出来，随后在人类中被检测到。1954年，来自尼日利亚两名发热、头痛和关节痛妇女的血液样本证实了人类感染(Dick, 1952; MacNamara, 1954)。随后的几十年标志着病毒的地理扩张：1966年首次在马来西亚城市地区检测到(Marchette等, 1969)，随后在加蓬(2007年)(Grard等, 2014)、密克罗尼西亚(2009年；报告108例)(Duffy等, 2009)和法属波利尼西亚(2013-2014年)爆发疫情，其中首次发现与格林-巴利综合征(GBS)相关(Baronti等, 2014; Davies等, 2023)。美洲于2014年在智利报告了首例病例(51例确诊病例)(Tognarelli等, 2014)，但2015-2016年巴西爆发疫情建立了寨卡病毒作为全球健康威胁的地位，因其相关的神经表现和迅速跨国传播(Campos等, 2015)。
截至2016年12月，美洲报告了约707,000例疑似病例和175,000例确诊病例(占24.75%)，其中巴西占很大比例(Pan American Health Organization; World Health Organization, 2017; Centers for Disease Control and Prevention CDC, 2016)。传播主要通过埃及伊蚊进行，环境条件有利和病媒控制薄弱加剧了传播(Petersen等, 2016; World Health Organization WHO, 2023)。传播迅速：世界卫生组织(WHO)记录到截至2016年8月有70个国家/地区报告寨卡传播，到2017年4月增至84个。在巴西，强烈的病毒传播与小头畸形和其他先天异常急剧增加同时发生。伯南布哥州和里约热内卢的队列和病例对照研究证实了孕妇寨卡病毒感染与不良胎儿结局(包括小头畸形和神经损伤)之间的因果关系(Brasil等, 2016a; de Araújo等, 2016)。风险估计显示，妊娠早期感染后小头畸形的概率约为1%(例如，法属波利尼西亚，2013-2014年)，而巴西研究报告的典型估计值低于4%(Jaenisch等, 2017; Cauchemez等, 2016)。
国际应对措施在2016年2月世界卫生组织宣布国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)后加强，促进了监测、诊断开发和临床研究。从2016年底开始，美洲的寨卡病例明显下降，这主要归因于人口免疫力累积以及加强的病媒控制措施(World Health Organization WHO, 2023; ECDC. and E. C. for D. P. and C. Zika, 2019)。然而，低水平传播持续存在，偶有疫情爆发。泛美卫生组织(PAHO)报告2022-2023年有数万例病例，世界卫生组织记录到2024年印度爆发疫情，疾病控制和预防中心(CDC)继续列出有寨卡风险的地区(World Health Organization WHO, 2023; PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION PAHO, 2023)。在巴西，监测每年记录数千例可能病例(例如，2020年报告7119例关节挛缩和运动功能障碍；2023年流行病学第32周前报告8425例)，但CZS报告已变得罕见(Ministry of Health of Brazil, 2020; Ministry of Health of Brazil, 2023)。这些动态既突显了卫生系统的脆弱性，也强调了持续的虫媒病毒监测、埃及伊蚊控制策略和长期免疫力研究的持久重要性。
与此同时，预防方法的研究工作取得了进展。近年来，已提出了几种实验性寨卡病毒疫苗(Peng等, 2024)；然而，开发受到正黄病毒免疫反应复杂性的阻碍。抗体依赖性增强(ADE)是特别令人担忧的问题：研究表明，抗登革热病毒(DENV)抗体可在U937细胞中增强寨卡病毒感染(Priyamvada等, 2016)，而先前对DENV或西尼罗河病毒(WNV)的免疫力已在小鼠模型中显示会加剧寨卡病毒血症和炎症(Bardina等, 2017)。为解决这些挑战，当前研究重点是识别病毒和宿主特异性靶点，以改进诊断准确性并指导设计更安全、更有效的疫苗(Ribeiro Mota Souza等, 2023)。
尽管这些预防性进展显著，但重要的治疗缺口仍然存在。结果更严重风险更高的人群——特别是急性期诊断的孕妇——需要新的治疗策略来减轻感染和长期神经后遗症。因此，寨卡病毒的轨迹不仅强调了持续监测和疫苗开发的需要，也突显了紧急追求有效的暴露后治疗干预措施以保护最脆弱人群的紧迫性。
3. 与寨卡病毒相关的神经病变
与寨卡病毒感染相关的神经病变包括广泛的周围和中枢神经系统(CNS)疾病。这些疾病从成人中的急性免疫介导性疾病(如GBS)到与胎儿小头畸形或先天性寨卡综合征相关的严重发育异常不等。在妊娠期间，寨卡病毒感染可能影响胎儿中枢神经系统，导致神经发生中断，进而引起小头畸形或CZS。即使没有小头畸形，患有CZS的新生儿也可能表现出神经学、听觉学、眼科或行为功能障碍，如过度兴奋。一些病例也可能出现颅面异常，包括钙化或脑积水(França等, 2016; Moore等, 2017)。在对602名出生时无小头畸形但妊娠期间确诊寨卡病毒感染的活产婴儿健康状况进行调查时，发现与CZS条件的相关性被归类为确定的(12.62%)、高度可能的(8.97%)、中度可能的(30.06%)和某种程度可能的(48.33%)(França等, 2016)。
寨卡病毒感染并诱导神经祖细胞(NPCs)凋亡，损害神经发生，导致皮质变薄和脑结构紊乱(Tang等, 2016; Garcez等, 2016; Qian等, 2016)。此外，寨卡病毒破坏胎盘屏障，促进胎儿感染和炎症(Miner等, 2016)。重要的是，CZS不仅涉及中枢神经系统损伤，还包括周围神经系统受累，表现为周围神经病变、肌肉张力低下、关节挛缩和运动功能障碍(Brasil等, 2016a; De Paula Freitas等, 2016; Marques等, 2019)。这些广泛的神经发育障碍需要长期神经学随访和多学科康复(Ventura等, 2016; Nielsen-Saines等, 2019; Satterfield-Nash等, 2017)。
有证据支持寨卡病毒对神经祖细胞的显著趋向性。比较诱导多能干细胞(iPSCs)、神经祖细胞和成熟神经元对寨卡病毒感染易感性的体外研究表明，感染率分别为10%、85%和20%(Tang等, 2016)。除了对神经祖细胞的高趋向性外，寨卡病毒感染还触发几种导致增殖显著减少、超微结构改变、自噬诱导和凋亡的细胞机制(Souza等, 2016)。
实验和临床研究的证据支持寨卡病毒在神经和淋巴组织中的持续存在。在恒河猴模型中，急性感染数周后可在中枢神经系统和淋巴结中检测到病毒RNA，表明建立了病毒库(Garcez等, 2016)。在人类中，即使出生时无小头畸形，先天性寨卡病毒感染儿童的病例报告显示，病毒可持续存在并产生延迟的神经病理效应(van der Linden等, 2016)。此外，巴西小头畸形儿童的研究突显了病毒持续存在机制，表现为原发感染后长达四年检测到寨卡病毒特异性IgM抗体——可能与特定组织中的病毒库相关(Campos等, 2019)。CZS新生儿也可能表现出免疫反应加剧，其特征是胸腺、脾脏、颈部淋巴结增大以及促炎细胞因子(如IFN-γ、I型IFNs、IL-2)和抗炎细胞因子(IL-4、IL-5)水平升高(Salmeron等, 2022)。CZS中升高的免疫反应可能与神经元和胶质细胞中寨卡病毒的存在相关，这加剧了组织损伤，导致神经损伤甚至小头畸形(Salmeron等, 2022; Martines等, 2016)。除神经组织外，其他易感器官可能包括男性和女性生殖系统(例如，阴道分泌物和宫颈粘液、塞尔托利细胞和莱迪希细胞)，这已在小鼠和灵长类动物模型中得到证明(Ball等, 2022; Sheng等, 2017)。
另一方面，成人也易受与寨卡病毒感染相关的神经共病影响，如脑膜脑炎(Carteaux等, 2016)、脊髓炎(Mécharles等, 2016)和GBS(Katz等, 2019)。临床研究和病例报告记录了感染后出现周围神经病变和感觉多发性神经病，表明寨卡病毒可能触发影响周围神经的免疫介导过程(Carod-Artal等, 2013; Brasil等, 2016b)。这些表现已在成人和儿童中观察到，并可能在急性病毒性疾病后数天或数周发展。
GBS是一种急性自身免疫性多神经根神经病，其特征是周围神经的免疫介导脱髓鞘或轴突损伤，导致进行性肌肉无力和瘫痪。主要致病机制涉及分子模拟，即针对传染性病原体的免疫反应与周围神经成分交叉反应，特别是神经节苷脂如GM1、GD1a和GQ1b。这种交叉反应激活自身反应性T细胞并诱导产生自身抗体，引起炎症、补体激活和随后的神经损伤(Yuki和Hartung, 2012; Willison等, 2016)。在寨卡病毒感染的背景下，流行病学和免疫学证据表明，寨卡病毒可通过类似的分子模拟机制触发GBS。针对寨卡病毒蛋白产生的抗体可能与周围神经神经节苷脂交叉反应，促进自身免疫攻击。法属波利尼西亚和巴西疫情的研究在寨卡病毒相关GBS患者中鉴定出抗神经节苷脂抗体，支持这一假设(Cao-Lormeau等, 2016; Lucchese和Kanduc, 2016; Dirlikov等, 2016)。此外，寨卡病毒感染可诱导神经炎症、血神经屏障破坏和补体途径激活，加剧周围神经损伤(Van Den Berg等, 2014)。这些发现突显了寨卡病毒相关GBS发病机制中病毒感染与宿主免疫反应之间的复杂相互作用。
关于潜在机制，人们认为这些神经病变是由病毒诱导的自身免疫反应引起的，类似于其他病毒后感染中描述的情况。最近的研究在寨卡相关GBS患者中发现了对多种周围神经成分有反应的抗体，支持分子模拟假说。此外，现有证据表明，感染可能导致脱髓鞘和神经炎症，影响运动和感觉纤维(Araujo等, 2016)。
寨卡病毒的神经并发症超出了涉及中枢神经系统的周围神经病变，表现为横贯性脊髓炎、脑膜脑炎和脑病。潜在机制被认为涉及直接病毒微侵入和免疫介导损伤。寨卡病毒可以穿过血脑屏障并感染神经细胞，包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，导致神经炎症、细胞死亡和神经网络中断(Souza等, 2016; Araujo等, 2016)。此外，宿主免疫反应产生促炎细胞因子和趋化因子，如IL-6和TNF-α，这些因子可能加剧中枢神经系统损伤并导致脱髓鞘和神经元功能障碍(Bayer等, 2016; Miner和Diamond, 2017)。这些病理生理过程凸显了寨卡病毒相关中枢神经系统疾病的多因素性质，并强调了在感染期间和之后进行全面神经学评估以改善患者预后的必要性。
4. 可用的治疗方法
目前，对感染寨卡病毒个体的治疗主要集中在缓解急性期常见的症状，如发热、头痛和肌痛，这些症状通常通过止痛药和退烧药(如对乙酰氨基酚)控制(Brasil等, 2016a)。充足的水分和休息对恢复和预防脱水相关并发症至关重要。鉴于登革热病毒在寨卡病毒流行地区共同循环且可能发生共感染，指南通常建议避免强烈抑制COX-1并影响血栓素A2产生的非甾体抗炎药(NSAIDs)，如布洛芬和阿司匹林，直到排除登革热病毒感染，因为这会增加出血并发症的风险(Musso和Gubler, 2016)。此外，鉴于寨卡病毒与格林-巴利综合征、小头畸形和CZS等神经系统综合征相关，密切的神经学监测至关重要(Cao-Lormeau等, 2016)。
管理与寨卡病毒感染相关的神经并发症需要更复杂的方法。通常应用非药物和替代治疗方法来改善受影响个体的健康状况。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等免疫调节治疗被用于GBS，以减轻炎症并促进恢复(Dirlikov等, 2016)。物理治疗和康复在解决寨卡病毒相关神经病变导致的运动障碍和功能缺陷方面发挥着至关重要的作用(dos Santos等, 2016)。
虽然预防性策略(如疫苗接种)旨在预防感染，但药物治疗可应用于管理急性感染以防止进展为神经病理并发症。由于缺乏特异性抗病毒药物，人们对药物重新定位策略的兴趣日益增长，旨在识别具有潜在抗寨卡病毒活性的FDA批准药物，特别是考虑到可能加速临床批准(Barrows等, 2016)。
研究最初为其他病毒(特别是黄病毒科)开发的化合物的超适应症使用——如登革热病毒(DENV)和丙型肝炎病毒(HCV)——为寻找针对寨卡病毒的有效分子提供了见解。DENV与寨卡病毒在结构和序列上具有高度相似性，而HCV尽管不是虫媒病毒，但表现出保守的正黄病毒结构特征，可能对某些活性化合物产生类似的药理学反应(Gaspar-Castillo等, 2023; Winkler, 2024)。用于HCV治疗的化合物，如索非布韦和利巴韦林，或对DENV有效的实验分子，例如亚甲蓝，也在几项研究中证明具有抗寨卡病毒特性(Bullard-Feibelman等, 2017; Ferreira等, 2017; Lingas等, 2021; Li等, 2020)。
抗寨卡病毒化合物的搜索通常遵循两种主要策略：已批准药物的重新定位和新型或重新定位的实验化合物的调查。探索药物重新定位加速了经临床前验证后的药理学治疗的临床调查。寨卡病毒治疗药物重新定位的主要候选药物包括抗疟药、抗寄生虫药、食品和氧化还原染料，以及抗病毒和细胞调节化合物。表1总结了据报道具有抗寨卡病毒活性的主要药物重新定位化合物。其他目前处于临床前调查阶段的新型和重新定位的实验化合物列于表2。活性化合物表现出不同的化学结构，这突显了在不同靶点上进行合成和复杂性测试的广泛方法。
另一种对具有抗寨卡病毒活性的化合物进行分类的方法是基于其作用机制，可大致分为抗病毒或细胞保护。在已在实验模型中被证明有效的物质中，大多数表现出抗病毒活性，主要通过抑制病毒RNA复制复合物。其他化合物可能与多聚蛋白切割复合物相互作用或靶向宿主细胞蛋白，这些蛋白要么抑制病毒复制，要么促进细胞存活。
5. 病毒RNA复制抑制
寻找可能抑制寨卡病毒感染的新型分子已凸显出核苷类似物化合物，能够抑制病毒RNA复制(Mwaliko等, 2021)。尽管它们尚未被批准用于人类的其他治疗，但核苷类似物化合物因其在控制寨卡病毒感染方面的高效性而引人注目，通过抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，也称为非结构蛋白5(NS5)。目前，加利地韦(或BCX4430)，一种腺苷核苷类似物，是寨卡病毒临床前测试中最先进的候选药物，也是唯一推进到1期安全性评估的化合物(ClinicalTrials.gov NCT02319772, NCT03800173, 和 NCT03624946)(Mathis等, 2022)。被归类为广谱抗病毒药物，加利地韦先前在临床前试验中被报告对埃博拉病毒(EBOV)、马尔堡病毒(MARV)、黄热病毒(YFV)和裂谷热病毒(RVFV)有效(Julander等, 2021)。在寨卡病毒感染背景下，一项体外研究表明，加利地韦能够降低Vero76、Huh-7和RD细胞中的细胞病变效应和病毒产量(RT-qPCR；EC50=3.8±2.5μg/mL；4.7±0.6μg/mL；和4.7±2.2μg/mL，分别使用寨卡病毒株PRVABC-59)(Julander等, 2017)。在暴露于致死剂量寨卡病毒(10^3 PFU/小鼠皮下注射)的AG129小鼠(缺乏1型和2型IFN受体)中评估加利地韦的保护作用时，观察到存活率提高和临床症状减轻(Wang等, 2020)。
暴露后体内研究还调查了有效剂量下加利地韦的安全性，显示出有希望的结果。在感染恒河猴的不同时间点(90分钟、72小时和5天)给予加利地韦，被证明在控制血浆、唾液、尿液和脑脊液中的寨卡病毒血症方面有效(Vasquez等, 2020)。此外，治疗剂量还在妊娠模型(大鼠和兔子)中进行了测试，突显加利地韦为非致畸化合物(Lim等, 2017)。
首次人体临床试验证明了加利地韦在5至20mg/kg剂量范围内的安全性，因为在一项涉及126名个体的双盲安慰剂对照研究中，没有报告致命事件或相关严重不良事件。此外，肌肉注射显示出快速吸收和初始分布，以及以延长的终末消除阶段为特征的清除率(Mathis等, 2022)。
在核苷类似物中，6-氮杂尿苷，一种抑制细胞嘧啶生物合成的尿苷类似物，先前已针对其他正黄病毒(如DENV、日本脑炎病毒(JEV)和YFV)进行过测试(Crance等, 2003)，也对寨卡病毒有效。在2016年的一项研究中，当针对两种寨卡病毒株(MR766和PRVABC59)测试时，该化合物在测量对Vero 76细胞的寨卡病毒诱导细胞病变效应(CPE)保护的试验中显示出EC50值分别为3.18μM和3.91μM，从而证明了体外显著的抗病毒活性(Adcock等, 2017)。活性谱分析进一步表明，6-氮杂尿苷对所有测试的正黄病毒均有效，寨卡病毒表现出最大的敏感性(EC50=0.61–0.98μM)。在验证实验中，用5μM的6-氮杂尿苷治疗使子代病毒滴度降低了约一个数量级，而细胞内病毒RNA的减少则相对温和(约50%)，表明该化合物的抗病毒活性可能并非主要来自RNA合成的直接抑制(Adcock等, 2017)。
最近，在人胎儿视网膜色素上皮(FRPE)细胞中进行的实验进一步证明了6-氮杂尿苷的抗病毒潜力，其中5-10μM的治疗显著降低了caspase-3/7活性并减少了病毒病灶形成，对寨卡病毒抑制的估计IC50约为5μM(Contreras等, 2023)。这些发现表明，6-氮杂尿苷不仅影响病毒复制，还在与先天感染相关的组织中保护宿主细胞免受寨卡病毒诱导的凋亡。
总体而言，这些结果表明6-氮杂尿苷对寨卡病毒和其他正黄病毒表现出选择性活性，可能通过部分抑制嘧啶生物合成。然而，其潜在的临床适用性受到循环尿苷水平和补偿性代谢途径等因素的限制，这些因素可能削弱体内功效。因此，尽管6-氮杂尿苷代表了一个有价值的先导化合物和机制探针，但仍需进一步调查以阐明其作用模式并评估其治疗相关性，特别是在预防寨卡病毒相关胎儿眼部和神经疾病方面的相关性(Adcock等, 2017; Wang等, 2020; Contreras等, 2023)。
尽管几种核苷类似物对寨卡病毒表现出有希望的临床前活性，但必须考虑重要的转化挑战。与直接作用抑制剂不同，核苷类似物需要在细胞内磷酸化为其活性三磷酸形式，以抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶活性。第一步磷酸化通常是限速步骤，取决于宿主激酶表达水平，这些水平在细胞类型、组织和物种间各不相同(Galmarini等, 2001; Bergman等, 2007; Stein和Moore, 2001)。核苷激酶活性、细胞内核苷酸池和转运蛋白表达的差异可能显著影响药物激活效率和抗病毒效力(Bergman等, 2007; Anderson等, 2004)。因此，在永生化细胞系或小鼠模型中观察到的抗病毒功效可能无法准确预测人类的临床表现(De Clercq, 2004; Kamzeeva等, 2023)。
这些转化限制对核苷酸前药如索非布韦尤为重要。索非布韦是一种NS5抑制剂，通常用于HCV治疗，在几项体外和体内研究中显示出对寨卡病毒的显著抑制(Bullard-Feibelman等, 2017)。索非布韦在Huh-7(人肝细胞癌)和hNPC中的体外测试显示对寨卡病毒复制的强效抑制(EC50=4.6μM和7.5μM，分别)。索非布韦治疗已被证明不影响hNPCs的活力和增殖(Bullard-Feibelman等, 2017)。在体内研究寨卡病毒的抗病毒活性时，与对照组相比，治疗小鼠的病毒血症急剧下降(>90%)，以及脾脏、大脑和睾丸中的病毒载量(Bullard-Feibelman等, 2017)。
考虑到索非布韦是一种前药，需要代谢激活并在肝细胞中优先积累，其对肝细胞模型的抗病毒作用特别强大，可能部分反映了这种组织趋向性，最初旨在治疗肝脏中的HCV感染(Murakami等, 2014)。虽然这一特性对嗜肝感染有利，但它可能限制药物在寨卡病毒复制的外周部位(包括神经组织、胎盘和胎儿隔室)的暴露。重要的是，小鼠和人类之间酯酶活性、肝转运蛋白和核苷酸代谢的物种特异性差异可能导致临床前功效与临床结果之间的差异(Anderson等, 2004; Murakami等, 2014)。
尽管如此，索非布韦的活性超出了肝源性细胞，这在其在神经祖细胞和动物模型中的功效中得到了证明(Wang等, 2020; Smolders等, 2019)。基于这些发现，在寨卡病毒感染的新生瑞士小鼠中进行的研究表明，索非布韦给药(20mg/kg/天)将存活率从约30%提高到60%，并延长了存活时间。在急性感染期间，在血浆、脾脏、肾脏和大脑中观察到病毒RNA的显著减少，治疗还提供了额外的好处，如神经运动保护和海马结构的保护(Ferreira等, 2017)。
另一种在临床前试验中表现出显著寨卡病毒抑制能力的腺苷类似物是NITD008化合物(Deng等, 2016)。蚀斑试验显示，NITD008在Vero(EC50=0.7±0.1μM)和BHK-21细胞(EC50=0.5±0.2μM)中对美洲寨卡病毒株表现出浓度依赖性抑制(Deng等, 2016)。体内研究还突出了NITD008在A129小鼠挑战模型中改善存活率和降低血清病毒血症的能力(Deng等, 2016)。给予5mg/kg的NITD008降低了感染寨卡病毒的C57Bl/6小鼠的视网膜神经元/血管损伤(Li等, 2021)。然而，体内外观察到的有效性与小鼠和狗模型中长期暴露于NITD008相关的毒性证据形成对比(Nelson等, 2015)。
辛伐他汀，一种防止病毒RNA帽形成的嘌呤核苷类似物，从而损害病毒基因组稳定性和免疫逃逸机制(Hercik等, 2017)，被证明在甲基转移酶(MTase)部分与寨卡病毒NS5分子相互作用。然而，在Vero细胞上分析辛伐他汀抑制寨卡病毒感染的能力时，该化合物显示出低活性(IC50>50μM)，这支持了合成更高活性衍生物的需要(Tao等, 2018)。辛伐他汀的优化衍生物能够强烈抑制寨卡病毒感染，特别是引入3-氟/氯-苄基团与MTase相互作用(IC50=4.56μM)(Tao等, 2018)。
除了对正黄病毒活性化合物的超适应症使用外，其他病毒类别抑制研究已凸显潜在的抗寨卡病毒药物。法匹拉韦(T-705)是一种RdRp抑制剂，已在日本获批用于治疗流感感染，被视为广谱抗病毒药物。法匹拉韦被证明对埃博拉病毒(Guedj等, 2018)、拉沙病毒(Lingas等, 2021)和与寨卡病毒相关的正黄病毒(Delang等, 2018)有效。
关于寨卡病毒抑制的机制，最近的发现表明，法匹拉韦在病毒复制过程中诱导病毒基因组突变，导致产生无功能的病毒颗粒。感染的HeLa细胞的治疗也遵循浓度依赖性抑制趋势(Franco等, 2023)。
在Vero细胞上评估寨卡病毒感染抑制时，CPE减少试验显示法匹拉韦的EC50(μM)=22±15，通过RT-PCR显著降低病毒载量，并通过免疫荧光降低感染率(Zmurko等, 2016)。法匹拉韦还表现出对来自不同地理区域和隔离时期的寨卡病毒株的抑制功效，这突显了其范围(Baz等, 2017)。
在感染寨卡病毒(法属波利尼西亚株)的挑战灵长类动物模型中，给予250mg/kg的负荷剂量和150mg/kg的维持剂量(每12小时一次，持续7天)，与治疗动物和对照动物相比，血浆中的RNA拷贝/mL减少了2.5 log10。然而，评估药代动力学和生化参数，治疗的猴子显示出肝毒性的改变迹象(Marlin等, 2022)。
另一种值得注意的RdRp抑制剂是利巴韦林，一种具有抗病毒活性的化合物，用于治疗呼吸道病毒和HCV，也对多种细胞系中的寨卡病毒株有效，使用Vero、hNPCs、HDF和A549细胞进行感染试验(Kim等, 2018; Kamiyama等, 2017)。利巴韦林被证明是一种有效的寨卡病毒抑制剂，能够在体外低浓度测试中阻断病毒复制(EC50=3.95±0.95μM，在Vero细胞中)(Cirne-Santos等, 2021)。在使用STAT1−/−小鼠的体内也观察到有效的抗寨卡病毒活性，其中利巴韦林有效地降低了感染动物中的病毒血症(Kamiyama等, 2017)。
然而，比较法匹拉韦和利巴韦林在IFNAR−/−小鼠寨卡病毒致死剂量测试中，观察到法匹拉韦能够提高存活率，而利巴韦林不能，在联合治疗中没有改善(Matz等, 2021)。此外，关于将利巴韦林作为抗寨卡病毒药物的指示存在担忧，因为它在动物模型中表现出显著的致畸效应(Sinclair等, 2022)。因此，利巴韦林对孕妇和有生殖潜力的男性是禁忌的(U.S. Food and Drug Administration, 2003; U.S. Food and Drug Administration, 2010)。
6. 多聚蛋白切割抑制剂
除了RdRp抑制外，其他靶点可能在寨卡病毒复制中发挥重要作用，并成为抗病毒化合物的靶点。在这些靶点中，由非结构蛋白2B和3(NS2B–NS3)形成的病毒蛋白酶复合物可被抑制，以减少寨卡病毒复制周期中的病毒多聚蛋白切割。在这种情况下，如赤藓红B(一种FDA批准的呫吨基食品染料(FD&C Red No. 3))和亚甲蓝(一种氧化还原染料)等化合物能够抑制寨卡病毒多聚蛋白切割(Li等, 2018, 2020)。
NS2B作为辅助因子，稳定NS3蛋白酶结构域并将其定位以进行有效的底物识别。NS2B-NS3的抑制会破坏这一过程，阻止病毒蛋白的成熟并在宿主细胞中损害复制(Lei等, 2016; Phoo等, 2016)。此外，该蛋白酶已被牵涉到逃避宿主免疫反应中，因为病毒蛋白的适当加工可以干扰干扰素信号传导和其他抗病毒途径，进一步促进感染和病毒持续存在。
NS2B-NS3蛋白酶的结构和功能表征揭示了靶向抑制的机会。小分子已被证明作为变构抑制剂，结合在NS2B-NS3界面并破坏其功能性相互作用，从而在hNPC和小鼠模型中阻断病毒复制(Lei等, 2016)。额外的研究确定了替代的变构位点和"超级开放"蛋白酶构象，可用于设计更具选择性和效力的抑制剂(Lei等, 2016; Phoo等, 2016)。靶向NS2B-NS3仍然是一个有前景的抗病毒策略，亚甲蓝对病毒复制的干扰可能涉及调节这一基本蛋白酶，强化其作为抗正黄病毒治疗候选药物的潜力。
这一策略已在登革热病毒中通过JNJ-A07的开发得到验证，JNJ-A07是一种靶向NS2B–NS3相互作用而非催化位点的小分子抑制剂(Kaptein等, 2021)。该化合物在临床前研究中表现出对登革热病毒的强效抗病毒活性，随后导致JNJ-1802的开发，该药物已在体内显示出强效抗病毒活性，包括在非人类灵长类动物模型中的功效，通过靶向病毒复制复合物内的类似界面相互作用(Goethals等, 2023)。这些发现强调了旨在破坏正黄病毒中基本非结构蛋白相互作用的变构策略的转化潜力。
关于抑制多聚蛋白切割过程，有机染料如赤藓红B(一种呫吨染料)和亚甲蓝(一种吩噻嗪染料)已被研究作为潜在的寨卡病毒抑制剂。体外研究表明，赤藓红B抑制人胎盘和NPC中的寨卡病毒复制，通过非竞争性机制减少病毒RNA合成和蛋白质表达(Li等, 2018)。该化合物还消除了三维人迷你脑器官样模型中的病毒复制，表明其可能预防寨卡病毒诱导的神经发育损伤(Li等, 2022)。在寨卡病毒挑战小鼠模型中，口服赤藓红B显著提高了存活率，尽管观察到有限的吸收，表明可能需要药代动力学优化以用于治疗应用(Li等, 2022)。初步的构效关系分析表明，异苯并呋喃环上的修饰可以适度增强活性而不增加细胞毒性(Li等, 2022)。
同样，亚甲蓝已被确定为寨卡病毒的强效抑制剂，显著降低体外人和蚊细胞以及小鼠模型中的病毒复制。它干扰病毒生命周期的多个阶段，包括进入和复制，具有低细胞毒性和对其他正黄病毒(如登革热病毒和西尼罗河病毒)的广谱活性(Li等, 2020)。
虽然亚甲蓝尚未被明确证明直接抑制寨卡病毒NS2B–NS3蛋白酶活性，但其报道的对病毒复制的干扰值得进一步机制研究。考虑到NS2B–NS3界面在寨卡病毒中的结构可塑性和调节重要性，调节这一蛋白酶(无论是直接还是间接)仍然是抗病毒干预的可行途径。因此，继续探索NS2B–NS3靶向策略可能为开发针对寨卡病毒的选择性治疗提供有价值的见解。
7. 与宿主相互作用的化合物
与抗病毒剂不同，寨卡病毒研究还检查了细胞保护化合物，采用旨在减少感染造成的损伤或破坏病毒在复制过程中使用的细胞机制的治疗方法。例如，布喹那(最初开发为免疫抑制剂)显示出广谱抗病毒、抗癌和免疫调节作用(Sepúlveda等, 2022)，对寨卡病毒也有效。当测试布喹那在感染Vero细胞中的有效性时，观察到寨卡病毒抑制效果强(EC50=1.51μM)并防止细胞凋亡(Vasquez等, 2020)。布喹那的作用机制涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，这是从头嘧啶生物合成途径中的关键酶。其通过DHODH抑制的抗病毒作用可能与损害UTP/CTP供应相关，这影响病毒RNA复制(Vasquez等, 2020; Zheng等, 2022)。Xiong及其同事也报告了类似的结果(Xiong等, 2020)，其中布喹那在Vero E6细胞中强烈抑制寨卡病毒复制，EC50为0.304±0.010μmol/L。这些发现支持DHODH抑制作为一种有前景的策略，因为阻断从头嘧啶生物合成限制了病毒RNA复制所需的核苷酸池，从而损害寨卡病毒增殖。
另一种DHODH抑制剂特立氟胺已显示出广谱抗正黄病毒活性，在Vero和SH-SY5Y细胞中降低寨卡病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒的复制(Tang等, 2022)。此外，在体内，特立氟胺能够保护40%的小鼠免受致死性西尼罗河病毒挑战，鉴于共享机制，这对寨卡病毒的未来研究可能是一个积极的指标(Tang等, 2022)。在感染寨卡病毒的MDCK细胞上测试表明，特立氟胺可以抑制病毒感染，EC50约为17.72±1.57μM(Kamiyama等, 2017)。最近，已努力增强特立氟胺的抗病毒活性，导致发现了与β‐D‐N4‐羟基胞苷的协同作用，这是莫努匹拉韦的活性代谢物，一种通过干扰寨卡病毒RNA复制诱导错误的诱变化合物(Sirihongthong等, 2025)。
从病毒进入内体逃逸到之后，寨卡病毒复制的许多步骤可能受到宿主相互作用化合物的影响。氯喹，一种具有已知抗炎特性的4-氨基喹啉抗疟药，已被研究作为潜在的抗寨卡病毒药物。临床前研究表明，氯喹可以在各种细胞类型(包括hNPCs)中抑制寨卡病毒复制，主要是通过增加内体pH值并干扰病毒进入和基因组释放(Delvecchio等, 2016; Li等, 2017)。在动物模型中，它显示出部分保护、降低病毒载量和减轻神经损伤(Li等, 2017; Shiryaev等, 2017)。它穿过胎盘的能力最初使其成为预防CZS的候选药物。来自使用氯喹或羟氯喹治疗疟疾和自身免疫疾病的大型妊娠队列的证据表明，重大先天性异常或不良出生结局没有显著增加，表明当用于已建立的临床适应症时，这些药物在妊娠期间通常是安全的(Kaplan等, 2016; Diav-Citrin等, 2013; Chambers等, 2022; Villegas等, 2007)；然而，体外观察到的针对寨卡病毒的有效浓度接近或高于人类安全剂量可达到的浓度，这引起了对毒性的担忧(Delvecchio等, 2016)。尽管实验室数据有希望，但没有临床试验在人类中得出结论性地证明其功效，其用于寨卡病毒仍然是实验性的。
在复制周期的后期阶段，其他化合物也被研究作为抗寨卡病毒的抗病毒药物。伊维菌素，一种广泛用作抗寄生虫药物的大环内酯，已基于其已知的抑制importin α/β1异二聚体介导的核输入能力而被评估用于抗寨卡病毒的抗病毒活性。体外研究表明，伊维菌素可以降低Vero和人细胞系中的寨卡病毒复制，可能是通过破坏病毒非结构蛋白的核输入，这些蛋白对复制复合物的形成是必要的(Tay等, 2013)。最近的证据表明，伊维菌素在体外对寨卡病毒表现出抑制活性，尽管其临床潜力仍不确定。在哺乳动物LLC-MK2细胞中，伊维菌素抑制了寨卡病毒复制，非洲基因型的IC50值范围为7.4至21.3μM，亚洲基因型为4.0至11.6μM。然而，在非人类灵长类动物中，高剂量(1.2mg/kg，连续三天)的预防性给药未能预防感染或改变免疫反应，突显了体外抗病毒活性与体内功效之间的差距(Ketkar等, 2019; Cotrone等, 2025)。
重要的是，伊维菌素在体外报道的抗病毒浓度在低至中微摩尔范围内，而在哺乳动物细胞中观察到的细胞毒性浓度相似，导致在几项研究中选择性指数有限。此外，药代动力学分析表明，使用批准的给药方案在人类中可达到的血浆浓度在纳摩尔范围内，远低于细胞培养中抑制病毒复制所需的微摩尔水平。这些结果表明，观察到的抗病毒效果可能受到细胞毒性的影响，揭示了实验室有效性和实际临床使用之间的实质性差距(Peña-Silva等, 2021; Schmith等, 2020)。此外，没有体内研究或临床试验证明对寨卡病毒有效，当前证据仍限于实验室实验。虽然伊维菌素已确立的安全性特征和对其他正黄病毒(如登革热病毒和西尼罗河病毒)的广谱活性使其具有理论上的兴趣，但其用于寨卡病毒仍然是实验性的。
一种新兴的方法涉及靶向在病毒复制过程中被劫持的宿主通路。N-乙酰乙醇胺酸酰胺酶(NAAA)是一种溶酶体酶，负责降解参与调节炎症和细胞代谢的生物活性脂质介质(Tsuboi等, 2007; Solorzano等, 2009)。通过控制这些脂质介质的细胞内水平，NAAA间接调节与过氧化物酶体增殖物激活受体-α激活、免疫反应和脂质稳态过程相关的通路，这些过程越来越多地被认为是黄病毒复制和成熟的临界点(Osuna-Ramos等, 2018; Heaton和Randall, 2010)。
最近的工作表明，使用ARN726对NAAA进行药理学抑制显著降低了寨卡病毒复制并在人新皮质神经上皮干细胞中损害病毒成熟，这是一个与先天性寨卡病毒感染高度相关的细胞模型。使用ARN726对NAAA进行药理学抑制降低了寨卡病毒病毒载量，减少了病毒颗粒的产生和感染性，减轻了人神经干细胞中病毒诱导的炎症反应，并干扰了prM成熟，表明病毒生命周期后期阶段受损(Lai等, 2023)。尽管这些发现目前限于体外系统，但它们确定NAAA为一种新的宿主导向靶点，并支持进一步调查脂质和免疫代谢通路作为对抗寨卡病毒的潜在抗病毒干预点。
8. 双重作用的天然产品
除了合成的宿主相互作用剂或药物重新定位的抗病毒分子外，某些天然产品表现出双重作用潜力，将直接抗病毒活性与对宿主细胞的保护作用结合起来，这使它们成为寨卡病毒治疗特别有吸引力的候选药物。在这些产品中，白桦脂酸，一种在植物界广泛分布的天然存在的五环三萜类化合物，特别是在桦树树皮和枣属物种中，已在初步研究中显示出有希望的结果。该化合物已因其多种生物活性而被广泛研究，包括抗癌、抗HIV、抗菌和神经保护作用(Yogeeswari和Sriram, 2005; Amiri等, 2020)。重要的是，白桦脂酸具有穿过血脑屏障的能力，这使其成为治疗神经系统疾病的有前景的分子(Yogeeswari和Sriram, 2005)。考虑到寨卡病毒感染最严重的临床表现与中枢神经系统相关，包括小头畸形和CZS，白桦脂酸结合的神经保护和抗病毒特性在这一背景下变得特别相关。
有证据表明，白桦脂酸对正黄病毒(如登革热病毒)表现出抗病毒活性，包括寨卡病毒(Cavalcante等, 2020)。在体外，使用hNPCs和脑类器官的研究表明，白桦脂酸不仅降低了病毒复制，还保护NPCs免受寨卡病毒诱导的凋亡。白桦脂酸治疗保留了Sox2+ NPC群体并维持了感染类器官的结构完整性，而这些完整性在寨卡病毒感染中受损(Cavalcante等, 2020)。白桦脂酸的神经保护作用与Akt信号通路的激活相关(Cavalcante等, 2020)。这些发现与早期研究一致，这些研究突显了NPCs对寨卡病毒感染的易感性，显示了凋亡的诱导、增殖的损害以及神经发生的中断(Garcez等, 2016; Satterfield-Nash等, 2017; Li等, 2016)。
对蚊媒RNA病毒的补充研究进一步强化了白桦脂酸的抗病毒谱(Loe等, 2020)，表明该化合物在多种细胞类型中抑制登革热病毒复制并对相关病毒(包括寨卡病毒和基孔肯雅病毒)表现出相当的活性。时间进程实验表明，白桦脂酸作用于病毒复制周期的进入后阶段，干扰RNA合成和蛋白质产生(Matz等, 2021)。这种广泛的作用与先前的生化研究一致，这些研究将白桦脂酸及其衍生物确定为病毒RdRp的抑制剂(Loe等, 2020; Coulerie等, 2013)。总体而言，可用数据支持将白桦脂酸定位为在寨卡病毒感染背景下具有抗病毒和神经保护特性的双重作用化合物。尽管需要进一步的临床前和临床评估，但BA代表了开发针对寨卡病毒和相关虫媒病毒疾病的创新治疗策略的有吸引力的天然先导化合物(Matz等, 2021)。
9. 结论与展望
在2015-2016年巴西寨卡病毒疫情近十年后，已在阐明寨卡病毒分子生物学和识别潜在治疗策略方面取得重大进展。然而，尚无抗病毒治疗获得监管批准，转化管道仍然有限。这一差距不仅反映了药理学障碍，也反映了现有临床前平台的转化稳健性有限以及缺乏持续的临床开发策略。在迄今为止评估的候选药物中，加利地韦是唯一在人类中有临床数据的分子，说明了将有希望的发现从细胞和动物模型推进到后期临床开发的更广泛挑战。
大多数确定的候选药物是重新定位的核苷类似物和聚合酶抑制剂，而针对病毒蛋白酶活性、包膜融合或宿主代谢途径(如DHODH)的策略也显示出令人鼓舞的结果。新兴方法，包括NS蛋白相互作用的变构破坏和针对免疫代谢途径的宿主导向策略，说明了超越经典核苷基抑制的概念转变。最近，具有结合抗病毒和神经保护潜力的化合物引起了兴趣，反映了先天性寨卡病毒感染的严重神经后果。
尽管取得了这些进展，但关键的转化障碍仍然存在，因为大多数候选药物仍局限于临床前评估，对药代动力学、选择性和妊娠安全性的优化有限。设计良好临床试验的稀缺突显了在疫情压力下降后维持研究的困难。同时，有利于埃及伊蚊媒介扩张的环境条件表明寨卡病毒可能对非历史影响区域构成威胁，并强化了准备的必要性。
在这种情况下，寨卡病毒仍被世界卫生组织指定为优先病原体，强调了在整个创新管道中进行长期投资战略的必要性：从基础病毒学和化学库筛选到专注于妊娠安全的药物化学、神经发育结果的临床前平台，以及减少早期临床阶段财务风险的机制。持续的政治承诺和稳定资金对于开发有效的和安全的寨卡病毒暴露后治疗方案至关重要。
未来展望应越来越多地利用在相关正黄病毒方面取得的进展，以加速寨卡病毒治疗开发。在登革热、日本脑炎和蜱传脑炎的抗病毒发现方面已取得重大进展，特别是在基于结构的NS2B–NS3蛋白酶抑制剂和NS5聚合酶调节剂的设计方面。同样，针对日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒的抗病毒努力提供了可能指导交叉反应化合物开发的结构和机制见解。鉴于黄病毒复制机制内高度保守性，理性设计广谱、泛正黄病毒抑制剂是一个现实且具有战略价值的目标。因此，未来项目应优先考虑保守的酶和结构界面，纳入比较病毒学方法，并在开发早期整合药理优化，以最大限度地提高对多种新兴和再出现的正黄病毒威胁的转化潜力。
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