普渡癌症研究所(PICR)的研究人员开发了一种下一代技术平台，旨在显著加速癌症药物发现中最缓慢和最具挑战性的阶段之一：识别有希望成为新疗法的化合物。
这个自动化超高速平台将化学合成、生物测试和质谱分析整合到一个集成的工作流程中，使研究人员能够在同一系统内生成、评估和优化潜在的药物候选物。这项研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上，代表了普渡大学超过十年的开发成果，可以帮助研究人员更快地应对困难的癌症靶点。
尼古拉斯·莫拉托(Nicolás Morato)表示："药物发现是一场对抗概率的战斗。你正在巨大的生物空间和更大的化学空间中寻找适合特定靶点的正确分子。如果你不能快速制造化合物并快速测试它们，这将是一场你会输掉的战斗。"莫拉托是PICR的研究助理教授，也是该研究的主要作者。
该平台建立在解吸电喷雾电离质谱(DESI-MS)技术之上，这是普渡大学开创的一项技术，使研究人员能够以极小的样本量和高度自动化的流程快速分析和测试化合物。
传统上，早期药物发现涉及由不同团队处理的断开步骤。化学家合成化合物，生物学家针对疾病靶点测试它们，研究人员在重复循环前需花费大量时间纯化和分析结果。
莫拉托指出，化学在自动化方面一直落后于生物学。"如果你在深夜走过化学大楼，仍然亮着的灯可能是有机合成实验室，"他说。"你仍然可以看到烧瓶在加热板上等待过夜进行反应。与此同时，生物学已经发展成为高度自动化、以仪器为驱动的科学。这两个世界之间一直存在脱节。"
普渡的系统旨在将这些传统上分离的阶段压缩成一个集成的工作流程，以快速识别有希望的药物候选物。
普渡的安德鲁·梅塞卡尔(Andrew Mesecar)表示，许多通过现代基因组学、人工智能和计算研究新发现的癌症靶点仍然缺乏有效的药物和疗法。梅塞卡尔是普渡癌症研究所的罗伯特·华莱士·米勒(Robert Wallace Miller)主任、癌症结构生物学沃尔瑟(Walther)教授和生物化学杰出教授。
"新的DESI-MS平台使研究人员能够快速筛选数万个分子针对新发现的癌症靶点，以识别有希望的治疗候选物，"梅塞卡尔说。"我们每年从药物开发过程中消除的时间意味着我们将更快地将新药物带给患者，并延长他们的生命。"
该技术已经在普渡正在进行的癌症相关研究中发挥了作用。莫拉托描述了一个涉及癌症相关酶靶点的项目，传统方法使研究人员多年来走上了无益的路径，而DESI-MS平台迅速揭示了一个广泛研究的化合物实际上并未按预期与靶点相互作用。
"这很困难，因为人们已经投入了多年的工作，"莫拉托说。"但该平台立即向我们展示了该化合物并没有做我们认为它在做的事情。这使得项目能够更快地改变方向，而不是继续浪费时间。"
研究人员随后使用该平台重新筛选并针对同一靶点识别出更强的候选化合物。
在平台开发过程中，这项工作对莫拉托来说也变得个人化。在该项目更直接地转向转化药物发现时，他的祖父被诊断出患有前列腺癌。
"我们不再仅仅是为了开发技术而开发技术。我们正在构建一些希望能够更快地将治疗方法带给患者的东西，"莫拉托说。
该系统可以以传统上需要数天或数周实验室工作的速度执行早期药物发现的几个阶段。在论文中描述的一个概念验证工作流程中，研究人员在大约四小时内完成了集成发现周期。
对于普渡化学家R.格雷厄姆·库克斯(R. Graham Cooks)来说，他的实验室近20年前发明了DESI，该平台反映了质谱技术长期演化的最新阶段，这些技术越来越与医学和药物发现交织在一起。
"质谱现在是药物发现中非常重要的一部分，"库克斯说，他是PICR的成员，也是普渡科学学院詹姆斯·塔普罗 Jr.和玛格丽特·塔普罗(James Tarpo Jr. and Margaret Tarpo)化学系的亨利·伯恩·哈斯(Henry Bohn Hass)杰出化学教授。"现在每家大型制药公司都有数百名科学家，他们的主要仪器是质谱仪。"
库克斯指出，药物发现中最大的剩余障碍之一是速度慢。"药物发现的阿喀琉斯之踵是它的低速度，"他说。"这个平台提高了药物发现几个不同方面的速度。"
库克斯解释说，该技术加速了化学反应的筛选，通过在线质谱自动分析反应产物，并通过自动化和所谓的"直接到生物学"测试使生物测试更快地进行，避免了漫长的纯化步骤。
除了药物开发外，库克斯表示，先进的质谱技术在癌症诊断和手术决策中也越来越重要。他的团队多年来一直在研究在手术期间使用质谱识别脑肿瘤和肿瘤边缘。
"诊断速度的提高也非常可取，"库克斯说。"术中研究表明，代谢物谱提供了可行的信息。"
莫拉托表示，该平台背后的更广泛愿景不仅仅是更快的化学，而是一种更集成和迭代的发现方法——随着人工智能工具生成越来越多的可能药物候选物，这种方法变得越来越重要。
"人工智能只有你喂给它的数据那么好，"莫拉托说。"这个平台使我们能够非常快速地生成大量高质量的实验数据。这创造了更快的预测、测试和优化循环的可能性。"
通过实现快速、大规模的实验数据生成，该平台可以帮助支持新兴的人工智能驱动药物发现方法。
该项目得到了国家推进转化科学中心通过其ASPIRE (A Specialized Platform for Innovative Research Exploration)合作研究计划的支持。ASPIRE的目标是开发尖端的自动化技术以及数据生成和分析工具，以快速创建和映射新的化学空间对抗可药物生物空间。库克斯团队开发的系统是通过ASPIRE计划开发的一系列工具和技术之一，旨在通过大大加速从化学合成到生物测试的周期来解决临床前药物开发中的转化差距。
该技术已披露给普渡创新(Purdue Innovates)技术商业化办公室，该办公室已向美国专利商标局申请并获得了多项专利。
莫拉托说，当前的平台代表了大约10年专注开发的成果，建立在普渡大学质谱基础研究数十年的基础上。"真正需要全村人来建设这个，"莫拉托说。"这是学术研究人员、联邦研究人员、行业合作伙伴、工程师、生物学家和化学家共同努力实现同一个目标。"
研究人员希望该技术将继续从普渡扩展到更广泛的癌症和药物发现应用。
"作为工具开发者，你希望人们实际使用你构建的东西，"莫拉托说。"现在最让我兴奋的是看到这项技术开始帮助研究人员应对有意义的疾病和发现挑战。"
该团队的研究是普渡"One Health"计划的一部分，该计划汇集了人类、植物和动物健康的研究。它支持该计划对高级化学的关注，普渡的教师在那里研究复杂的化学系统并开发新技术和应用。
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