WEST LAFAYETTE — 普渡癌症研究所(PICR)的研究人员开发了一种下一代技术平台，旨在显著加速癌症药物发现过程中最缓慢且最具挑战性的阶段：识别有潜力最终成为新疗法的化合物。
普渡研究人员Nicolás Morato和R. Graham Cooks与他们的尖端质谱平台站在一起，该平台使科学家能够在单一集成工作流程中生成、分析和测试潜在癌症疗法，将早期药物发现时间从数周缩短至数小时。(普渡大学照片/Charles Jischke)
这项自动化、超高通量平台将化学合成、生物测试和质谱分析整合到单一集成工作流程中，使研究人员能够在同一系统内生成、评估和优化潜在药物候选物。这项最近发表在《美国国家科学院院刊》上的研究代表了普渡大学十余年的发展成果，可能帮助研究人员更快速地应对棘手的癌症靶点。
"药物发现是一场与概率的战斗，"PICR研究助理教授、该研究的主要作者Nicolás Morato表示，"你正在庞大的生物空间甚至更大的化学空间中搜寻，试图为特定靶点找到正确的分子。如果你不能快速合成化合物并快速测试它们，这将是一场你注定会输的战斗。"
该平台基于解吸电喷雾电离质谱(DESI-MS)技术构建，这是普渡大学开创的一项技术，使研究人员能够以极小的样品量和高度自动化的流程快速分析和测试化合物。
传统上，早期药物发现涉及由不同团队处理的分离步骤。化学家合成化合物，生物学家针对疾病靶点测试它们，研究人员在重复循环前需要花费大量时间进行纯化和分析结果。
Morato表示，化学在自动化方面历来落后于生物学中已经普遍存在的自动化。
"如果你深夜走过化学楼，那些仍然亮着灯的实验室很可能是有机合成实验室，"Morato说，"你仍然会看到烧瓶放在加热板上过夜等待反应完成。与此同时，生物学已经发展成为高度自动化、以仪器驱动的科学。这两个世界之间一直存在脱节。"
普渡系统旨在将这些传统上分离的阶段合并为单一集成工作流程，以快速识别有希望的药物候选物。
普渡大学的Andrew Mesecar表示，许多从现代基因组学、人工智能和计算研究中涌现的新型癌症靶点仍然缺乏有效的药物和疗法。Mesecar是普渡癌症研究所的Robert Wallace Miller主任、癌症结构生物学Walther教授以及生物化学特聘教授。
"新的DESI-MS平台使研究人员能够快速筛选数以万计的分子，针对新识别的癌症靶点，以确定有希望的治疗候选物，"Mesecar表示，"我们每年从药物开发过程中消除的时间意味着我们将更快地为患者提供新药，并延长他们的生命。"
该技术已在普渡大学正在进行的癌症相关研究中发挥作用。Morato描述了一个涉及癌症相关酶靶点的项目，传统方法曾使研究人员在错误路径上走了数年，而DESI-MS平台迅速揭示了一个被广泛研究的化合物实际上并未如预期般与靶点相互作用。
"这很困难，因为人们已经投入了数年的工作，"Morato说，"但该平台立即向我们表明该化合物并未做我们认为它在做的事情。这使项目能够更快地改变方向，而不是继续浪费时间。"
研究人员随后使用该平台重新筛选并针对同一靶点确定了更强的候选化合物。
在平台开发过程中，这项工作对Morato也变得个人化。当该项目更直接地转向转化药物发现时，他的祖父被诊断出患有前列腺癌。
"我们不再仅仅为了开发技术而开发技术。我们正在构建一些有望帮助更快地将治疗方法带给患者的东西，"Morato说。
该系统能够以传统上需要数天或数周实验室工作的速度执行早期药物发现的多个阶段。在论文中描述的一个概念验证工作流程中，研究人员在大约四小时内完成了一个集成发现周期。
对于普渡化学家R. Graham Cooks来说，他的实验室近二十年前发明了DESI技术，该平台反映了质谱技术长期演化的最新阶段，这些技术与医学和药物发现日益交织在一起。
"质谱现在是药物发现中非常重要的一部分，"Cooks说，他是PICR成员，也是普渡大学理学院James Tarpo Jr.和Margaret Tarpo化学系的Henry Bohn Hass化学特聘教授，"现在每家大型制药公司都有数百名科学家，他们的主要仪器是质谱仪。"
Cooks表示，药物发现中最大的障碍之一是速度慢。
"药物发现的阿喀琉斯之踵是速度慢，"Cooks说，"该平台提高了药物发现几个不同方面的速度。"
Cooks表示，该技术加速了化学反应的筛选，通过在线质谱自动分析反应产物，并通过自动化和所谓的"直接到生物学"测试使生物测试更快，避免了冗长的纯化步骤。
除了药物开发外，Cooks表示先进的质谱技术在癌症诊断和手术决策中也变得越来越重要。他的团队多年来一直在研究质谱在手术过程中识别脑肿瘤和肿瘤边缘的应用。
"诊断速度的提高也非常理想，"Cooks说，"术中研究表明，代谢物谱图提供了可操作的信息。"
Morato表示，该平台背后的更广泛愿景不仅仅是更快的化学，而是一种更集成和迭代的发现方法——随着人工智能工具生成越来越多的可能药物候选物，这种方法变得越来越重要。
"AI的好坏取决于你输入的数据，"Morato说，"该平台使我们能够快速生成大量高质量的实验数据。这创造了更快的预测、测试和优化循环的可能性。"
通过快速、大规模生成实验数据，该平台可能有助于支持新兴的AI驱动药物发现方法。
该项目得到了国家推进转化科学中心通过其ASPIRE(创新研究探索专项平台)合作研究计划的支持。ASPIRE的目标是开发尖端的自动化技术以及数据生成和分析工具，以快速创建和绘制新的化学空间对抗可药物化生物空间。Cooks团队开发的系统是通过ASPIRE计划开发的一系列工具和技术之一，旨在通过大幅加速从化学合成到生物测试的周期来解决临床前药物开发中的转化差距。
该技术已向普渡创新技术商业化办公室披露，该办公室已通过美国专利商标局申请并获得了多项专利。
Morato表示，当前平台代表了约10年的专注开发，建立在普渡大学质谱研究数十年的奠基性工作之上。
"真正需要全村人的努力来构建这个，"Morato说，"这是学术研究人员、联邦研究人员、行业合作者、工程师、生物学家和化学家共同朝着同一目标努力的成果。"
研究人员希望该技术能继续从普渡大学扩展到更广泛的癌症和药物发现应用中。
"作为工具开发者，你希望人们实际使用你构建的东西，"Morato说，"现在最让我兴奋的是看到这项技术开始帮助研究人员应对有意义的疾病和发现挑战。"
该团队的研究是普渡大学"一体健康"倡议的一部分，该倡议汇集了人类、植物和动物健康的研究。它支持该倡议对先进化学的关注，普渡大学教师在此研究复杂的化学系统并开发新技术和应用。
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