摘要
背景与目的： 日本已使用多种预防蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛和迟发性脑梗死(DCI)的药物。本研究旨在调查2021年日本全国范围内SAH后脑血管痉挛的治疗趋势和DCI的发生频率。
方法： 2021年，我们对预防动脉瘤性SAH后脑血管痉挛及DCI发生率的管理进行了匿名问卷调查。问卷通过电子邮件发送给日本553家医院的955名认证神经外科医生。其中162家医院(29%回复率)回复了问卷。在这162家医院中，158家医院被纳入本研究，而4家医院因回复不充分被排除。通过逻辑回归分析考察了降低DCI的治疗方法的有效性。
结果： 在3,093名接受动脉瘤性SAH治疗的患者中，281名患者(9.1%)被诊断为与脑血管痉挛相关的DCI。与显微外科夹闭相比，线圈栓塞术的DCI发生率显著较低(6.9% vs 11.8%，比值比[OR]，0.90；95%置信区间[CI]，0.84–0.96；P，0.007)。此外，西洛他唑给药与显著降低的DCI发生率相关(OR，0.48；95% CI，0.27–0.82；P，0.026)。调整协变量后，西洛他唑降低DCI的有效性保持不变。减少与脑血管痉挛相关的DCI最有效的多种预防性药物组合是西洛他唑、法舒地尔和他汀类药物(OR，0.38；95% CI，0.22–0.67；P，0.005)。
结论： 本研究阐明了2021年日本预防动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的预防性药物趋势和DCI发生率。线圈栓塞术和西洛他唑给药在2021年显示出降低与脑血管痉挛相关的DCI的有效性。
1. 引言
与脑血管痉挛相关的迟发性脑梗死(DCI)是蛛网膜下腔出血(SAH)后致残或死亡的主要原因[1, 2]。因此，全球已使用多种预防DCI相关血管痉挛的预防性药物。最近，美国心脏协会/美国卒中协会在2023年修订了动脉瘤性SAH患者管理指南[3]。在该指南中，SAH后的脑血管痉挛和DCI建议如下：早期开始肠内给予尼莫地平(一种阻断电压门控钙通道的细胞外钙通量的二氢吡啶类钙通道拮抗剂)有助于预防迟发性脑缺血并改善动脉瘤性SAH后的功能预后(Ⅰ类，强；证据级别，A)；不推荐常规使用他汀类药物治疗和静脉注射镁(Ⅲ类，无益处；证据级别，A)[3]。另一方面，日本卒中学会2021年提出的卒中管理指南推荐法舒地尔、奥扎格雷、西洛他唑、依达拉奉、他汀类药物和尼卡地平作为预防DCI相关血管痉挛的预防性药物[4, 5]，但没有统一的标准方案。2022年，选择性内皮素受体拮抗剂克拉唑生坦在日本开始被纳入保险，用于治疗脑血管痉挛[6–9]，这标志着治疗DCI相关血管痉挛的一个潜在重大转折点，因为预防DCI相关血管痉挛的预防性药物可能开始与克拉唑生坦获批后的治疗相结合。然而，尚未进行关于SAH后脑血管痉挛和/或DCI管理的调查，也没有研究日本全国范围内首选哪些预防性药物，或DCI的发生率是否因地区而异。
在日本神经外科学会认证的神经外科医生中，如果其专业是脑血管神经外科，他们会被日本脑卒中外科学会额外认证为技术主管或专家。此外，日本神经外科医生通常不仅执行显微外科手术(夹闭)，还执行血管内手术(线圈栓塞)，并负责SAH患者从入院到出院的管理，包括脑血管痉挛和DCI的预防治疗。因此，我们旨在通过向日本脑卒中外科学会认证的神经外科医生所在的医院进行问卷调查，调查2021年日本全国范围内预防性药物的趋势和DCI的发生率。
2. 材料与方法
2.1 全国流行病学调查方法
2022年11月，我们对认证脑血管神经外科医生进行了关于预防动脉瘤性SAH后DCI相关脑血管痉挛的治疗方法和2021年1月1日至2021年12月31日DCI发生率的匿名问卷调查。截至2022年9月，日本神经外科学会认证的7,928名神经外科医生从事医疗实践。在日本神经外科学会批准的99个核心机构和884个附属机构中(这些机构有资格进行专科培训计划)，553家机构有955名神经外科医生(占12%)，包括665名日本脑卒中外科学会的技术主管和290名技术认证者。医院和神经外科医生的名单可从日本脑卒中外科学会提供的电子数据库中获得。此外，这些医院在2021年治疗的卒中患者总数有义务在2022年春季的日本卒中学会年度临床实践调查中登记。为避免受访者需要从患者医疗记录中提取数据来回答此调查，我们确保受访者只需使用年度调查中登记的数据即可回答问卷。如果一家医院有多名成员需要调查，仅要求一名代表成员完成Google表格(调查作为补充材料附上)。其中，162家医院(回复率：29.3%)回复了问卷，但因DCI发生率数据缺失，4家医院的回复被排除在本研究之外。
2.2 研究人群提取
最终，158家医院的3,093名患者被纳入本研究。伦理审查委员会确定本研究不需要伦理审查委员会的批准，因为该调查仅收集各医院接受目标治疗的患者数量和被诊断为DCI的患者数量；未收集包括姓名、医院ID、年龄和性别在内的患者个人信息。因此，我们收集了2021年在回复医院的总病例数，以及治疗和结果，但未收集个体患者详情，包括SAH的严重程度。此外，为避免识别患者的风险，我们未收集回复医院的名称，仅收集了医院所在的地区名称。
为确认脑血管痉挛的存在，145家医院(89.5%)使用磁共振血管造影(MRA)，98家(60.5%)使用计算机断层血管造影(CTA)，76家(46.9%)使用数字减影血管造影(DSA)，<15%使用经颅多普勒、CT灌注、MR灌注和SPECT(允许多选答案)。此外，本研究中使用的DCI被定义为在CT或MRI上出现与脑梗死一致的新病变，并不包括症状性脑缺血。我们询问了9种预防DCI相关脑血管痉挛的预防性药物的使用情况，包括法舒地尔盐酸盐、奥扎格雷钠、西洛他唑、依达拉奉、他汀类药物、类固醇、尼卡地平(非用于降压)、克拉唑生坦和二十碳五烯酸(EPA)。克拉唑生坦在2021年被7家医院用于临床试验。
2.3 医院分类
医院根据线圈比例进行分类，线圈比例定义为接受线圈治疗的动脉瘤性SAH数量除以SAH总数，具体如下：夹闭优先医院为线圈比例低于第一四分位数(<33.3%)，线圈优先医院为线圈比例高于第三四分位数(≥72.5%)，两者兼用医院为线圈比例介于第一和第三四分位数之间(33.3至<72.5%)。此外，医院根据SAH数量的中位数15分为两组。此外，医院根据夹闭和线圈栓塞的数量分别按第三四分位数12和16分为两组。
2.4 统计分析
使用Kruskal-Wallis检验比较两个以上组的连续变量的均值和标准差(SD)，使用卡方检验比较组间的比例或分类变量。逻辑回归技术用于生成DCI发生率的比值比(OR)和95%置信区间(CI)。为评估预防DCI相关脑血管痉挛的预防性药物与DCI发生率之间的修饰效应和交互作用，我们在调整SAH治疗数量和治疗方式后进行了逻辑回归分析。假设统计显著性概率(P)值<0.05。所有缺失变量均被视为缺失数据，未调整其他变量。所有统计分析均使用R软件(版本4.2.3，R统计计算基金会，奥地利维也纳，
3. 结果
3.1 区域差异比较
在关于2021年预防DCI相关脑血管痉挛的预防性药物使用和DCI发生率的全国问卷调查中，收到了158家医院(回复率：29.3%)的回复。总共158家医院和3,093名在发病后72小时内接受动脉瘤破裂SAH治疗的患者(1,401名患者接受开颅夹闭治疗，1,692名接受血管内线圈栓塞治疗)被纳入。调查中登记的日本各地区病例的临床特征总结在图1和表1中。总共3,093名患者中有281名在SAH后发生DCI(9.1%)。与开颅夹闭(165/1,401名患者，11.8%)相比，线圈栓塞的DCI发生率显著较低(116/1,692名患者，6.9%)(OR，0.90；95%CI，0.84–0.96；P，0.007)。在日本地理区域中，近畿和中国/四国地区的DCI发生率较高，但差异不显著(图1，表1)。在这些地区，线圈栓塞后的DCI发生率不高，但开颅显微外科夹闭后明显高于其他地区(近畿地区为17.1%，中国/四国地区为21.5%)。
表1：日本各地区病例的临床特征
| 总计 | 北海道 | 东北 | 关东 | 中部 | 近畿 | 中国/四国 | 九州 | P | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 医院数量 | 158 | 7 | 15 | 45 | 25 | 32 | 16 | 18 | |
| SAH数量 | 3,093 | 111 | 430 | 930 | 442 | 486 | 311 | 383 | 0.269 |
| 夹闭数量 | 1,401 | 89 | 168 | 450 | 176 | 216 | 130 | 172 | 0.301 |
| 线圈数量 | 1,692 | 22 | 262 | 480 | 266 | 270 | 181 | 211 | 0.090 |
| DCI/SAH数量(%) | 281 (9.1) | 7 (6.3) | 29 (6.7) | 80 (8.6) | 32 (7.2) | 68 (14) | 39 (12.5) | 26 (6.8) | 0.511 |
| 夹闭SAH的DCI/SAH数量(%) | 165 (11.8) | 4 (4.5) | 15 (8.9) | 49 (10.9) | 18 (10.2) | 37 (17.1) | 28 (21.5) | 14 (8.1) | 0.617 |
| 线圈SAH的DCI/SAH数量 | 116 (6.9) | 3 (13.6) | 14 (5.3) | 31 (6.5) | 14 (5.3) | 31 (11.5) | 11 (6.1) | 12 (5.7) | 0.638 |
| SAH均值±SD | 19.6±15.1 | 15.9±15.8 | 28.7±25.6 | 20.7±13.6 | 17.7±11.2 | 15.2±10.1 | 19.4±12.0 | 19.4±21.3 | 0.270 |
| 线圈均值±SD | 10.7±10.3 | 3.1±3.4 | 17.5±17.0 | 10.7±9.3 | 10.6±7.9 | 8.4±8.2 | 11.3±10.5 | 11.5±11.7 | 0.089 |
| 夹闭均值±SD | 8.9±8.4 | 12.7±13.1 | 11.2±12.1 | 10.0±7.8 | 7.0±6.5 | 6.8±5.3 | 8.1±6.0 | 11.6±9.6 | 0.300 |
| 线圈/SAH均值±SD | 51.9±26.5 | 29.2±29.0 | 52.8±25.5 | 50.2±23.1 | 60.6±22.1 | 51.4±29.0 | 54.8±31.2 | 28.9±50.5 | 0.360 |
| DCI均值±SD | 1.8±2.0 | 1.0±1.2 | 1.9±1.9 | 1.8±2.0 | 1.3±1.5 | 2.1±2.2 | 2.4±2.7 | 2.3±1.4 | 0.510 |
| DCI/SAH均值±SD | 10.1±13.5 | 5.1±5.7 | 8.6±9.8 | 9.4±10.9 | 7.8±9.0 | 14.8±16.5 | 13.9±24.8 | 7.4±6.4 | 0.430 |
| 夹闭后DCI均值±SD | 1.0±1.5 | 0.6±0.8 | 1.0±1.3 | 1.1±1.4 | 0.7±0.9 | 1.2±1.7 | 1.8±2.3 | 1.4±0.8 | 0.620 |
| 线圈后DCI均值±SD | 0.7±1.0 | 0.4±0.8 | 0.9±1.4 | 0.7±1.0 | 0.6±0.9 | 1.0±1.1 | 0.7±1.0 | 1.0±0.7 | 0.640 |
| SAH<15家医院数量(%) | 72 (45.6) | 4 (57.1) | 4 (26.7) | 17 (37.8) | 11 (44) | 18 (56.3) | 8 (50) | 10 (55.6) | 0.425 |
| SAH≥15家医院数量(%) | 86 (54.4) | 3 (42.9) | 11 (73.3) | 28 (62.2) | 14 (56) | 14 (43.8) | 8 (50) | 8 (44.4) | |
| 线圈<16家医院数量(%) | 78 (49.4) | 6 (85.7) | 4 (26.7) | 23 (51.1) | 10 (40) | 20 (62.5) | 6 (37.5) | 9 (50) | 0.094 |
| 线圈≥16家医院数量(%) | 80 (50.6) | 1 (14.3) | 11 (73.3) | 22 (48.9) | 15 (60) | 12 (37.5) | 10 (62.5) | 9 (50) | |
| 夹闭<12家医院数量(%) | 78 (49.4) | 3 (42.9) | 7 (46.7) | 17 (37.8) | 16 (64) | 20 (62.5) | 5 (31.3) | 10 (55.6) | 0.157 |
| 夹闭≥12家医院数量(%) | 80 (50.6) | 4 (57.1) | 8 (53.3) | 28 (62.2) | 9 (36) | 12 (37.5) | 11 (68.8) | 8 (44.4) | |
| 夹闭优先医院数量(%) | 37 (23.4) | 4 (57.1) | 3 (20) | 10 (22.2) | 4 (16) | 9 (28.1) | 3 (18.8) | 4 (22.2) | 0.861 |
| 两者兼用医院数量(%) | 81 (51.3) | 2 (28.6) | 8 (53.3) | 25 (55.6) | 14 (56) | 15 (46.9) | 9 (56.3) | 8 (44.4) | |
| 线圈优先医院数量(%) | 40 (25.3) | 1 (14.3) | 4 (26.7) | 10 (22.2) | 7 (28) | 8 (25) | 4 (25) | 6 (33.3) | |
| 使用法舒地尔医院数量(%) | 150 (100) | 7 (100) | 14 (100) | 44 (100) | 23 (100) | 31 (100) | 13 (100) | 18 (100) | - |
| 使用西洛他唑医院数量(%) | 86 (57) | 4 (66.7) | 8 (61.5) | 24 (53.3) | 14 (58.3) | 18 (56.3) | 7 (50) | 11 (64.7) | 0.972 |
| 使用奥扎格雷医院数量(%) | 83 (55.3) | 3 (42.9) | 9 (64.3) | 31 (70.5) | 12 (52.2) | 14 (45.2) | 3 (23.1) | 11 (61.1) | 0.060 |
| 使用他汀类药物医院数量(%) | 49 (32.5) | 0 (0) | 6 (46.2) | 14 (31.1) | 7 (29.2) | 13 (40.6) | 3 (21.4) | 6 (35.3) | 0.427 |
| 使用尼卡地平医院数量(%) | 37 (24.5) | 1 (16.7) | 2 (15.4) | 17 (37.8) | 3 (12.5) | 9 (28.1) | 3 (21.4) | 2 (11.8) | 0.189 |
| 使用EPA医院数量(%) | 16 (10.6) | 0 (0) | 3 (23.1) | 2 (4.4) | 5 (20.8) | 4 (12.5) | 2 (14.3) | 0 (0) | 0.141 |
| 使用依达拉奉医院数量(%) | 25 (16.6) | 0 (0) | 3 (23.1) | 3 (6.7) | 5 (20.8) | 9 (28.1) | 1 (7.1) | 4 (23.5) | 0.138 |
| 使用克拉唑生坦医院数量(%) | 7 (4.6) | 0 (0) | 1 (7.7) | 2 (4.4) | 2 (8.3) | 0 (0) | 1 (7.1) | 1 (5.9) | 0.793 |
| 使用类固醇医院数量(%) | 5 (3.3) | 0 (0) | 1 (7.7) | 0 (0) | 1 (4.2) | 2 (6.3) | 0 (0) | 1 (5.9) | 0.640 |
| 使用脑脊液引流医院数量(%) | 134 (90.5) | 5 (100) | 14 (100) | 37 (84.1) | 19 (79.2) | 29 (96.7) | 14 (93.3) | 16 (100) | 0.092 |
| 介入放射学/DCI均值±SD | 1.7±2.4 | 1.6±2.1 | 1.2±2.1 | 1.7±2.7 | 1.4±2.4 | 2±2.4 | 2.2±2.8 | 1.1±1.4 | 0.610 |
| 使用法舒地尔介入放射学医院数量(%) | 14 (9.1) | 0 (0) | 3 (20) | 7 (15.6) | 2 (8.3) | 1 (3.2) | 1 (6.7) | 0 (0) | 0.455 |
| 使用球囊介入放射学医院数量(%) | 134 (87) | 6 (85.7) | 12 (80) | 36 (80) | 21 (87.5) | 29 (93.5) | 13 (86.7) | 17 (100) | |
| 使用罂粟碱介入放射学医院数量(%) | 6 (3.9) | 1 (14.3) | 0 (0) | 2 (4.4) | 1 (4.2) | 1 (3.2) | 1 (6.7) | 0 (0) |
注：P，七个地区间的趋势概率值；SD，标准差；CSF，脑脊液；DCI，迟发性脑梗死；EPA，二十碳五烯酸；IVR，介入放射学；SAH，蛛网膜下腔出血。
3.2 线圈治疗优先或夹闭治疗优先医院之间的比较
在37家夹闭优先医院治疗的638名患者中，74名发生DCI(11.6%)，而在40家线圈优先医院治疗的840名患者中，56名发生DCI(6.7%)，如表2所示。按照夹闭优先、两者兼用和线圈优先医院的顺序，线圈栓塞后的DCI发生率呈明显下降趋势(分别为14.7%、7.5%和4.7%)；相反，夹闭后的DCI发生率呈上升趋势(分别为10.9%、11.5%和16.2%)。
表2：DCI发生率的比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)
| 数量(%) | DCI发生率 | OR (95% CI) | P | |
|---|---|---|---|---|
| SAH<15家医院 | 72 (45.6) | 10.8±17.7 | 参照 | |
| SAH≥15家医院 | 86 (54.4) | 9.5±8.6 | 0.273 (0.008–9.58) | 0.548 |
| 线圈<16家医院 | 78 (49.4) | 11.9±17.3 | 参照 | |
| 线圈≥16家医院 | 80 (50.6) | 8.4±8.1 | 0.03 (0.001–1) | 0.100 |
| 夹闭<12家医院 | 78 (49.4) | 8.4±11.0 | 参照 | |
| 夹闭≥12家医院 | 80 (50.6) | 11.7±15.5 | 29.2 (0.863–989) | 0.115 |
| 夹闭优先医院 | 37 (23.4) | 13.9±20.4 | 1.15 (0.56–2.36) | 0.757 |
| 夹闭和线圈两者兼用医院 | 81 (51.3) | 9.6±11.0 | 参照 | |
| 线圈优先医院 | 40 (25.3) | 7.5±9.1 | 0.63 (0.33–1.19) | 0.230 |
| 北海道医院 | 7 (4.4) | 5.1±5.7 | 0.46 (0.13–1.63) | 0.313 |
| 东北医院 | 15 (9.5) | 8.6±9.8 | 1.17 (0.45–3.05) | 0.790 |
| 关东医院 | 45 (28.5) | 9.4±10.9 | 参照 | |
| 中部医院 | 25 (15.8) | 7.8±9.0 | 0.61 (0.29–1.28) | 0.272 |
| 近畿医院 | 32 (20.3) | 14.8±16.5 | 1.42 (0.65–3.09) | 0.465 |
| 中国/四国医院 | 16 (10.1) | 13.9±24.8 | 1.93 (0.68–5.53) | 0.301 |
| 九州医院 | 18 (11.4) | 7.4±6.4 | 0.72 (0.28–1.85) | 0.564 |
| 未使用法舒地尔 | 0 | - | 参照 | |
| 使用法舒地尔 | 150 (100) | 10.3±13.6 | - | - |
| 未使用西洛他唑 | 65 (43) | 14.0±17.6 | 参照 | |
| 使用西洛他唑 | 86 (57) | 7.8±9.0 | 0.48 (0.27–0.82) | 0.026 |
| 未使用奥扎格雷 | 67 (44.7) | 10.0±14.7 | 参照 | |
| 使用奥扎格雷 | 83 (55.3) | 10.7±12.7 | 1.11 (0.63–1.94) | 0.761 |
| 未使用他汀类药物 | 102 (67.5) | 11.6±15.2 | 参照 | |
| 使用他汀类药物 | 49 (32.5) | 8.1±9.5 | 0.72 (0.4–1.3) | 0.359 |
| 未使用尼卡地平 | 114 (75.5) | 9.8±11.9 | 参照 | |
| 使用尼卡地平 | 37 (24.5) | 12.6±18.1 | 0.88 (0.46–1.67) | 0.741 |
| 未使用依达拉奉 | 126 (83.4) | 10.0±12.9 | 参照 | |
| 使用依达拉奉 | 25 (16.6) | 12.6±17.3 | 0.89 (0.42–1.88) | 0.802 |
| 未使用EPA | 135 (89.4) | 10.2±11.9 | 参照 | |
| 使用EPA | 16 (10.6) | 13.0±24.5 | 1.67 (0.68–4.09) | 0.346 |
| 未使用克拉唑生坦 | 144 (95.4) | 10.6±13.8 | 参照 | |
| 使用克拉唑生坦 | 7 (4.6) | 7.1±10.6 | 0.64 (0.17–2.38) | 0.576 |
| 未使用类固醇 | 146 (96.7) | 10.4±13.8 | 参照 | |
| 使用类固醇 | 5 (3.3) | 11.7±12.5 | 1.16 (0.25–5.44) | 0.872 |
| 未使用脑脊液引流 | 14 (9.5) | 13.5±20.2 | 参照 | |
| 使用脑脊液引流 | 134 (90.5) | 9.9±12.9 | 0.61 (0.23–1.56) | 0.384 |
注：P，逻辑回归分析的概率值；CSF，脑脊液；EPA，二十碳五烯酸；SAH，蛛网膜下腔出血。
3.3 DCI相关脑血管痉挛预防效果调查
在日本各地区，预防性药物使用频率或线圈比例均无显著差异。DCI发生率的OR和95%CI如表3所示。在9种预防DCI相关脑血管痉挛的预防性药物中，只有西洛他唑与显著降低的DCI发生率相关(OR，0.48；95%CI，0.27–0.82；P，0.026)。由于大多数受访者表示他们使用多种预防性药物，因此也调查了可能的多种预防性药物组合。比单独使用西洛他唑更有效地减少DCI相关脑血管痉挛的多种预防性药物组合列于表4中。减少与脑血管痉挛相关的DCI最有效的多种预防性药物组合是西洛他唑、法舒地尔和他汀类药物(OR，0.38；95% CI，0.22–0.67；P，0.005)。排除西洛他唑的任何多种药物组合均未表现出对DCI的预防效果(补充表)。关于调查的其他问题，如SAH治疗数量、线圈比例、地理区域和引流放置情况，与DCI发生率均无显著关联。通过调整夹闭、线圈、线圈比例、地区和SAH数量来评估西洛他唑降低DCI的效果(表5)。即使进行各种调整，西洛他唑减轻脑血管痉挛引起的DCI的效果仍然保持不变(OR，0.43–0.50)。
表3：不同治疗策略病例的临床特征
| 总计 | 夹闭优先 | 两者兼用 | 线圈优先 | P | |
|---|---|---|---|---|---|
| 医院数量 | 158 | 37 | 81 | 40 | |
| SAH数量 | 3,093 | 638 | 1,615 | 840 | 0.306 |
| 夹闭数量 | 1,401 | 522 | 737 | 142 | <0.001 |
| 线圈数量 | 1,692 | 116 | 878 | 698 | <0.001 |
| DCI/SAH数量(%) | 281 (9.1) | 74 (11.6) | 151 (9.3) | 56 (6.7) | 0.609 |
| 夹闭SAH的DCI/SAH数量(%) | 165 (11.8) | 57 (10.9) | 85 (11.5) | 23 (16.2) | 0.041 |
| 线圈SAH的DCI/SAH数量(%) | 116 (6.9) | 17 (14.7) | 66 (7.5) | 33 (4.7) | 0.114 |
| SAH/医院均值±SD | 19.6±15.1 | 17.2±13.7 | 19.9±16 | 21.0±14.5 | 0.306 |
| DCI/医院均值±SD | 1.8±2.0 | 2.0±2.2 | 1.9±2.2 | 1.4±1.4 | 0.609 |
| DCI/SAH均值±SD | 10.1±13.5 | 13.9±20.4 | 9.6±11.0 | 7.5±9.1 | 0.241 |
| 夹闭SAH的DCI/SAH均值±SD | 1.0±1.5 | 1.5±2.1 | 1.0±1.4 | 0.6±0.8 | 0.041 |
| 线圈SAH的DCI/SAH均值±SD | 0.7±1.0 | 0.5±0.8 | 0.8±1.1 | 0.8±1.0 | 0.114 |
| SAH<15家医院数量(%) | 72 (45.6) | 22 (59.5) | 35 (43.2) | 15 (37.5) | 0.128 |
| SAH≥15家医院数量(%) | 86 (54.4) | 15 (40.5) | 46 (56.8) | 25 (62.5) | |
| 使用法舒地尔医院数量(%) | 150 (100) | 7 (100) | 14 (100) | 44 (100) | - |
| 使用西洛他唑医院数量(%) | 86 (57) | 17 (50) | 46 (57.5) | 23 (62.2) | 0.580 |
| 使用奥扎格雷医院数量(%) | 83 (55.3) | 21 (56.8) | 47 (59.5) | 15 (44.1) | 0.314 |
| 使用他汀类药物医院数量(%) | 49 (32.5) | 11 (32.4) | 25 (31.3) | 13 (35.1) | 0.916 |
| 使用尼卡地平医院数量(%) | 37 (24.5) | 11 (32.4) | 20 (25) | 6 (16.2) | 0.284 |
| 使用依达拉奉医院数量(%) | 25 (16.6) | 6 (17.6) | 13 (16.3) | 6 (16.2) | 0.981 |
| 使用EPA医院数量(%) | 16 (10.6) | 4 (11.8) | 8 (10) | 4 (10.8) | 0.960 |
| 使用克拉唑生坦医院数量(%) | 7 (4.6) | 2 (5.9) | 3 (3.8) | 2 (5.4) | 0.856 |
| 使用类固醇医院数量(%) | 5 (3.3) | 2 (5.9) | 3 (3.8) | 0 (0) | 0.365 |
| 使用脑脊液引流医院数量(%) | 134 (90.5) | 25 (86.2) | 73 (90.1) | 36 (94.7) | 0.488 |
| 介入放射学/DCI均值±SD | 1.7±2.4 | 1.9±2.6 | 1.6±2.1 | 1.6±2.6 | 0.973 |
| 使用法舒地尔介入放射学医院数量(%) | 14 (9.1) | 1 (2.9) | 8 (9.9) | 5 (12.8) | 0.591 |
| 使用球囊介入放射学医院数量(%) | 134 (87) | 32 (94.1) | 69 (85.2) | 33 (84.6) | |
| 使用罂粟碱介入放射学医院数量(%) | 6 (3.9) | 1 (2.9) | 4 (4.9) | 1 (2.6) |
注：P，Kruskal-Wallis检验和卡方检验的概率值；SD，标准差；CSF，脑脊液；DCI，迟发性脑梗死；EPA，二十碳五烯酸；IVR，介入放射学；SAH，蛛网膜下腔出血。
表4：减少因脑血管痉挛引起的迟发性脑梗死(DCI)的多种预防性药物组合的疗效
| OR (95% CI) | P | |
|---|---|---|
| 仅使用西洛他唑 | 0.48 (0.27–0.82) | 0.026 |
| 西洛他唑+法舒地尔+奥扎格雷 | 0.43 (0.22–0.86) | 0.046 |
| 西洛他唑+法舒地尔+依达拉奉 | 0.40 (0.22–0.71) | 0.008 |
| 西洛他唑+法舒地尔+他汀类药物 | 0.38 (0.22–0.67) | 0.005 |
| 西洛他唑+法舒地尔+依达拉奉+他汀类药物 | 0.43 (0.24–0.74) | 0.012 |
| 西洛他唑+法舒地尔+依达拉奉+尼卡地平 | 0.48 (0.27–0.83) | 0.028 |
注：OR，比值比；CI，置信区间；P，逻辑回归分析的概率值。
表5：西洛他唑降低因脑血管痉挛引起的迟发性脑梗死(DCI)的疗效
| 调整 | OR (95% CI) | P |
|---|---|---|
| 无调整 | 0.48 (0.27–0.82) | 0.026 |
| SAH数量 | 0.46 (0.27–0.76) | 0.012 |
| 夹闭数量 | 0.43 (0.26–0.71) | 0.006 |
| 线圈数量 | 0.48 (0.28–0.82) | 0.024 |
| 线圈比例 | 0.49 (0.29–0.86) | 0.035 |
| 地区 | 0.50 (0.29–0.86) | 0.036 |
注：OR，比值比；CI，置信区间；P，逻辑回归分析的概率值；SAH，蛛网膜下腔出血。
4. 讨论
本研究揭示了2021年日本全国范围内动脉瘤性SAH后与脑血管痉挛相关的DCI发生率和预防性药物趋势。DCI的发生率中位数为6.6%，SAH的平均发生率为10.1%。本研究证实，与开颅显微外科夹闭相比，血管内线圈栓塞术的DCI发生率显著较低。这一结果与先前的报告一致[10–14]。在最近的一项动脉瘤性SAH系统综述中，与线圈相比，夹闭使出院时血管痉挛风险增加了45%[14]。Dehdashti等人报告称，接受外科夹闭治疗的患者中，症状性血管痉挛和永久性神经功能缺损的缺血性梗死发生率为25%和9%，而接受血管内线圈栓塞治疗的患者中为15%和7%[10]。本研究中DCI的定义是由于血管痉挛引起的症状性脑梗死，与该研究基本一致。此外，我们的研究结果表明，DCI在医院常规进行的熟悉手术后可能不太可能发生。具体而言，夹闭优先医院的夹闭后DCI发生率较低，而线圈优先医院的线圈栓塞后DCI发生率较低。
随着破裂动脉瘤线圈栓塞的广泛应用，与脑血管痉挛相关的DCI已呈下降趋势，但仍远未达到可以认为DCI已被征服的水平。日本以外的DCI发生率据报道为11%至47%[1, 2, 6, 11, 15, 16]，高于日本。原因之一可能是日本以外的预防性药物使用更为有限。许多日本医生倾向于使用多种预防性药物，尤其是西洛他唑，但在2023年美国心脏协会/美国卒中协会关于动脉瘤性SAH患者管理的新指南中未提及[3]。西洛他唑是抗血小板药物中最有效的血管扩张剂，越来越多地被认为对脑血管痉挛有效。在日本，许多医院使用多种预防性药物，尤其是西洛他唑，这已变得越来越普遍。西洛他唑是抗血小板药物中最有效的血管扩张剂，越来越多地被认为对脑血管痉挛有效[13, 16–24]。西洛他唑对脑血管痉挛的预防作用已在多项随机对照试验(RCTs)[16, 18, 20]、系统综述和荟萃分析文章[19, 21–24]中得到证实。此外，我们发现西洛他唑、法舒地尔和他汀类药物的多药联合在减少DCI相关脑血管痉挛方面最为有效。然而，应该建立基于严格评估证据的标准方案，因为日本医生使用了各种预防性药物，相信它们基于个人经验是有效的。第二个原因可能是日本神经外科医生通常负责从入院到出院管理SAH患者。他们强烈希望确保他们手术的患者能够顺利康复并出院。
本研究应考虑几个局限性。第一个局限是，只有医院特异性信息，而没有每位SAH患者的详细信息，包括SAH的严重程度或脑血管痉挛的管理。由脑血管痉挛引起的DCI已知与SAH的严重程度密切相关。该问卷仅调查了脑血管痉挛管理和DCI发生率的趋势。第二个局限是调查收集率约为30%，较低。这可能表明可能存在抽样偏差。然而，注册的SAH病例在各地区的分布与日本全国人口比例非常相似。接下来，我们希望能够直接利用日本卒中协会年度临床状况调查的数据，作为纵向研究调查预防性药物使用和DCI发生率的变化。最后，检测DCI的模式和DCI的方法可能因医院而异。事实上，DCI发生率的地区差异可能被认为可能包括这种偏差。具体而言，只有北海道地区回复称显微外科夹闭的DCI发生率低于线圈栓塞，但北海道地区的一些夹闭优先医院通常断言，在SAH中尽可能多地清除蛛网膜下腔血肿有助于预防脑血管痉挛[25, 26]。然而，先前的系统综述和荟萃分析报告支持显微外科操作会加速SAH后脑血管痉挛的观点[16, 19, 21–24]。
5. 结论
基于对日本动脉瘤性SAH管理(包括DCI)的基于医院的全国调查，我们确定了2021年预防动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的预防性药物趋势。2021年，脑动脉瘤的血管内线圈栓塞术和单独使用西洛他唑或与法舒地尔和他汀类药物联合使用在减少与脑血管痉挛相关的DCI方面被证明有效。SAH的治疗方法每天都在发展，应根据最新知识并充分考虑对接受动脉瘤性SAH治疗的患者的相对风险和益处来选择最佳治疗方法，而不是基于个别临床医生的经验。此外，我们认为，与来自其他国家的数据进行比较分析将为国际间SAH管理差异和对与脑血管痉挛相关的DCI的预防性治疗效果提供有价值的见解。
【全文结束】