圣裘德儿童研究医院的科学家正运用其化学专长助力开发下一代治疗药物。
若将药物发现比作电影制作，化学不仅承担所有台前的高光角色，也包揽所有幕后的关键职能。尽管聚光灯总聚焦于主角，但若没有这些支撑最终成果的幕后协力，主角将一无所成。圣裘德研究人员正通过化学探索药物研发每个环节，以寻觅下一代治疗明星。
化学如导演
圣裘德化学生物学与治疗学系Dao博士将化学视作生物学的导演。其研究聚焦核小体——染色质的基本单元，这对DNA包装与调控至关重要。核小体由DNA缠绕组蛋白构成，通过多样化修饰决定特定时刻哪些基因被激活或关闭。此类基因调控错误常是儿童癌症的驱动因素，使核小体调控机制成为极具吸引力的治疗靶点。然而，该领域药物研发受限于获取足量多样化修饰染色质的繁琐耗时过程，难以满足筛选实验需求。
Dao博士实验室开创性地采用化学合成法而非细胞提取法构建核小体与染色质。“为模拟细胞内复杂染色质图谱，我们需考察尽可能多的组蛋白修饰类型与DNA序列组合，”Dao解释道，“但传统方法耗时过长难以实现。我们正开发从零合成染色质的新技术，仅需30分钟即可完成，省去一周的繁琐纯化与操作。”这些合成核小体部分通过化学合成短肽，再经天然化学连接技术拼接而成。
精准定义的核小体使修饰效应研究更为便捷，大幅提升科学家筛选靶向染色质过程的有效化合物能力。“这将彻底改变染色质状态的高通量生化研究与药物发现进程，”Dao表示，“现在可将发现步骤压缩至合理时间框架，从而加速整体流程。”
化学如制片人
优化流程的化学应用是化学生物学与治疗学系Blair博士研究的核心。其实验室中化学扮演制片人角色，致力于以日益提升的速度与效率解决问题。
数量是关键挑战之一，高效药物筛选需大量多样化化合物。“即便圣裘德化合物库已收录数十万分子，仍有海量未开发的功能潜力，”Blair指出，“我们早期就意识到，制约能力的瓶颈在于分析已合成物质的效率。”
发表于《自然》期刊的研究中，Blair团队聚焦少量已知分子片段简化新化学品鉴定。“无需创建成千上万独立分析，我们将其简化为数十或数百项，即可生成数千种不同分子，”Blair说，“探索这些分子大幅拓展了我们获取多样化化学品的渠道。”
凭借新分析能力，Blair实验室通过2万次化学反应合成了5000种新化学品，同时将分析周期从约两个月压缩至一天。确保筛选可靠性至关重要，因分析需在化合物分解前完成。“该策略极大提升了分子搜索能力，”Blair表示。
Blair计划进一步加速化学合成与分析。他举例称，某传统需42天的实验现可压缩至7小时。“过去需耗费近三分之一分析年的工作，如今我们已能从容应对，”他说。
化学如编剧
任何制作皆需核心目标。Blair强调：“合成大量分子固然重要，若无明确应用方向，便只是徒增无用产物。”化学还需担任编剧角色，探索新机制与生物学故事的潜在可能。
化学生物学与治疗学系Cupido博士在此领域尤为突出。他和团队致力于抑制DEAD-box RNA解旋酶——这类酶共同参与RNA处理与蛋白质组装的多个环节。“这些分子马达至少与细胞生命同龄，在约15亿年进化中变化甚微，”Cupido指出。
Cupido当前聚焦一种儿童癌症潜在治疗靶点的特异性解旋酶。但传统上筛选仅针对此类酶之一的分子极具挑战，历史失败率迫使团队另辟蹊径。
“我们完全不清楚靶向这些蛋白的分子结构，也无化合物结合的结构信息，”他解释道，“无法沿用经典分子相似性路径。”
研究人员转而利用该蛋白功能中先前未知的特性，开创全新机制故事。“这些蛋白高度动态，在活性循环中呈现不同构象，”Cupido说明，“或许这才是我们需关注的关键。”
团队虽筛选化合物数量有限，但强调化学多样性——即筛选库中分子的形状、尺寸与组成差异。化合物多样性越高，越可能发现具有新作用机制或靶向全新位点的分子。最终该策略奏效，研究者找到一种作用于酶先前未知状态的化合物。
如同所有初稿，该命中化合物并非完美，却为Cupido团队提供了优化起点。“此分子初始表现极差，但这正是关键所在，”他说，“它给予我们机会，因该机制支持选择性靶向动态蛋白。”如今手握潜力分子，研究者可调整其结构与活性以全面探索生物学故事。
综上，这些研究彰显化学在药物发现幕后驱动的强大力量：从海量分子合成与分析，到开发更高效精准的化合物筛选方法，再到深入探索其生物学故事，化学贯穿始终。
灯光，摄影，（作用）开拍！
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