过去70年间，肼屈嗪一直是医学领域不可或缺的药物——作为治疗危及生命的高血压（尤其是妊娠期高血压）的一线药物。然而尽管其重要性显著，一个根本性谜题始终未解：科学家始终未能明确其"作用机制"，即该药物在分子层面如何发挥作用，而这恰恰关系到其疗效验证、安全性评估及适应症范围。
"肼屈嗪是最早研发的血管扩张剂之一，至今仍是子痫前期（一种导致全球5%-15%孕产妇死亡的高血压疾病）的一线治疗药物，"宾夕法尼亚大学医师科学家Kyosuke Shishikura指出，"它诞生于'靶点前'药物研发时代，当时研究者主要依据患者临床反应，后期才尝试解释背后的生物学原理。"
如今，Shishikura与其博士后导师Megan Matthews及合作团队成功破解了这一长期未解之谜。
在《科学进展》期刊发表的研究中，团队揭示了肼屈嗪的作用机制，并意外发现高血压疾病与脑癌之间存在生物学关联。该发现凸显了经典治疗药物可能蕴含新治疗潜力，或将助力开发更安全有效的子痫前期与脑癌治疗药物。
"子痫前期影响了我家族中多代女性，且在美国持续不成比例地威胁非裔孕产妇，"Matthews表示，"在分子层面理解肼屈嗪的作用机制，将为妊娠相关高血压开发更安全、更具选择性的疗法提供路径，有望改善高风险患者的治疗效果。"
肼屈嗪阻断氧感应酶
研究团队发现，肼屈嗪通过阻断名为2-氨基乙硫醇双加氧酶（ADO）的氧感应酶发挥作用——这种分子开关能调控血管收缩时机。
"ADO如同氧气下降时立即响起的警报器，"Matthews解释道，"人体多数系统需要时间完成DNA复制、RNA合成及蛋白质构建，而ADO跳过这些步骤，能在数秒内触发生化开关。"
肼屈嗪通过结合并阻断ADO的金属中心，有效"屏蔽"了这种氧气警报。当酶活性被抑制后，其正常降解的信号蛋白——G蛋白信号调节因子（RGS）——得以稳定积累。
Shishikura指出，RGS蛋白的累积会向血管发出停止收缩的指令，实质上覆盖了"挤压"信号。这降低了细胞内钙离子水平——他称之为"血管张力的主调控因子"。随着钙水平下降，血管壁平滑肌松弛，引发血管扩张并降低血压。
从子痫前期到脑癌：共同作用靶点
Shishikura解释，此前癌症研究者已怀疑ADO在胶质母细胞瘤中的重要性，因为肿瘤常需在低氧区域存活。ADO及其代谢产物水平升高与疾病恶化相关，提示抑制该酶可能是有效策略，但缺乏理想抑制剂验证此假设。
为验证肼屈嗪的潜力，Shishikura与德克萨斯大学结构生物化学家合作，通过X射线晶体学技术（高分辨率成像技术）观察到肼屈嗪与ADO金属中心的结合；同时与佛罗里达大学神经科学家合作，在脑癌细胞中测试药物效果。
研究发现，调控血管收缩的ADO通路同样帮助肿瘤细胞在低氧环境中存活。与旨在直接杀死细胞的化疗不同，肼屈嗪破坏氧气感应循环，诱导胶质母细胞瘤细胞进入"衰老"状态——即休眠且不分裂的状态，从而在不引发炎症或耐药性的情况下暂停肿瘤生长。
释放其他救命疗法的潜力
该发现凸显经典治疗药物可能蕴含新治疗价值，有助于设计更安全有效的子痫前期与脑癌药物。研究团队表示，下一步将深化化学研究，开发更具组织特异性、能更好穿透或利用血脑屏障弱点的新一代ADO抑制剂，使其精准作用于肿瘤组织同时保护机体其他部位。
Matthews正致力于通过解析临床验证的长效药物作用机制，持续开发下一代医疗解决方案。
"一种老牌心血管药物能为我们揭示关于大脑的新认知实属罕见，"Matthews表示，"但这正是我们期望发现的更多突破——这些非常规关联可能孕育全新解决方案。"
参考文献： Shishikura K, Li J, Chen Y 等. 肼屈嗪通过抑制半胱胺双加氧酶治疗子痫前期并诱导胶质母细胞瘤衰老. 科学进展. 2025;11(42):eadx7687. doi: 10.1126/sciadv.adx7687
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