使用患者衍生的心脏组织和基于干细胞的模型，转化研究团队证明针对疾病的遗传原因可以改善细胞异常并确定了相关的生物通路。这项研究的结果已发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上。
荷兰常见遗传性心肌病的起源
PLN R14del是一种荷兰始祖致病性变异，几个世纪前起源于弗里斯兰省，因此在荷兰北部特别常见。尽管在普通人群中较为罕见，但它是荷兰遗传性心肌病最常见的遗传原因之一，约占荷兰扩张型或致心律失常性心肌病患者的10%-15%。由于这种始祖效应，许多荷兰家庭携带相同的遗传缺陷。因此，荷兰拥有全球已知最大的PLN R14del携带者群体之一。
从对症治疗转向病因治疗
目前PLN心肌病的治疗方法主要集中在管理心力衰竭症状和预防并发症。然而，这些方法并未解决疾病的潜在遗传原因。作为格罗宁根大学医学中心(UMCG)博士研究的一部分，Frits Deiman博士研究了RNA疗法是否能提供更针对性的治疗方法。RNA疗法可以选择性地减少致病蛋白质的产生。在PLN心肌病中，已知突变的PLN蛋白会在心肌细胞内形成聚集物，这被认为有助于疾病的发展。因此，降低PLN水平可能有助于从源头上治疗疾病过程。
为验证这一方法的可行性，研究人员使用了携带致病性PLN变异的诱导多能干细胞衍生的心脏细胞。在RNA治疗后，PLN蛋白聚集减少，几种与疾病相关的异常得到改善，这表明针对潜在的分子缺陷可能有助于恢复心肌细胞功能。
揭示疗法作用机制
研究人员还希望了解这种治疗方法如何发挥作用。为此，他们使用了磷酸蛋白质组学技术，该技术可以测量蛋白质磷酸化的变化——这些变化是调节细胞信号传导的关键分子开关。他们的分析显示了与钙调节和心肌细胞功能相关的通路中存在疾病特异性改变。值得注意的是，经过RNA治疗后，这些异常中的几种得到了逆转。这些发现共同表明，RNA疗法减少了PLN蛋白聚集，并可能有助于恢复PLN心肌病中被破坏的关键细胞过程。
迈向遗传性心脏病精准医疗
重要的是，PLN靶向RNA疗法最近已进展到对PLN心肌病患者进行早期临床测试。这代表了首批使用RNA疗法直接针对遗传性心肌病根本原因的临床试验之一，并突显了荷兰心血管研究在推进遗传性心脏病精准医学方面的领先地位。通过揭示RNA疗法如何影响心肌细胞内的疾病过程，这些发现为治疗反应的生物学机制提供了重要见解。随着基因疗法进入人体研究，了解其生物学效应可能有助于加速遗传性心脏病个性化治疗的开发。
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