研究发现： 加州大学圣地亚哥分校的科学家确定细胞新陈代谢和能量信号传导是连接所有已知遗传性和环境性孤独症风险因素的核心因素。
三重打击模型： 当三个因素在关键发育窗口期（从妊娠第一孕期晚期到18-36个月）重合时，孤独症便会发展：遗传性代谢敏感性、环境触发因素，以及该早期阶段的持续性或反复性细胞应激激活。
为何重要： 作者估计，通过早期筛查和干预，40-50%的孤独症病例可能得以预防，类似于苯丙酮尿症（PKU）如今的成功管理方式。这是一个基于模型的预测，需通过临床试验验证。多种筛查方法可在症状出现前识别高风险婴儿。
关键角色： 一种名为细胞外三磷酸腺苷（eATP）的分子充当危险信号。当细胞在早期发育中对此信号变得过度敏感时，它们会将能量从典型的大脑发育转向细胞防御，改变神经连接的形成方式。
下一步： 研究人员正在开发一类名为抗嘌呤能药物的药物，靶向ATP信号通路。动物研究和一项小型人体试验显示前景，但需要更大规模试验，且目前尚无获批治疗方法。针对孕妇和新生儿的代谢筛查项目也正在开发中。
核心结论： 孤独症并非遗传或环境单独作用的必然结果；它是一种代谢综合征，关键发育窗口期中细胞应激的时机和持续性决定了症状是否发展。
大脑与新陈代谢持续对话。当这一对话在早期发育的关键窗口期出现问题时，可能导致孤独症谱系障碍。这是加州大学圣地亚哥分校研究的核心洞见，该研究将细胞能量和新陈代谢定位为大脑发育和孤独症风险中的核心因素。
科学家们长期难以解释数百种不同的遗传和环境原因如何产生相似的孤独症症状。发表在《线粒体》期刊上的一个模型揭示，答案在于新陈代谢。更具体地说，在于细胞如何在生命最初几年产生、利用和传递能量分子信号。
“大脑控制新陈代谢，新陈代谢控制大脑，”加州大学圣地亚哥医学院线粒体与代谢疾病中心主任罗伯特·纳维亚克斯博士解释道。他的团队研究确定，细胞能量信号系统是连接遗传、环境暴露、免疫功能和神经发育的共同因素。
细胞应激信号如何塑造大脑发育
该系统的核心是一种名为细胞外三磷酸腺苷（eATP）的分子。当细胞因感染、毒素或炎症而承受压力时，它们会将ATP释放到细胞外作为危险信号。这触发了一种名为细胞危险反应（CDR）的防御反应，将细胞资源从生长转向保护。
在典型发育中，这种应激反应在需要时短暂激活，然后完全关闭。但在发展为孤独症的儿童中，该系统可能在从妊娠第一孕期晚期到生命最初18-36个月的神经关键窗口期内反复或持续激活。由此产生的代谢变化重新调整了大脑形成连接的方式、神经递质的产生，以及免疫系统和肠道微生物组的发育。
在早期发育中经历反复应激的细胞会以持久的方式适应。它们改变细胞膜的组成，改变线粒体产生能量的方式，并对本应保护它们的压力信号变得过度敏感。这些代谢适应创造了一种细胞记忆，即使在原始触发因素消失后仍持续存在。
这种代谢过度敏感解释了孤独症的几个令人困惑的特征。孤独症儿童通常对感觉刺激表现出 heightened 响应——不仅是声音和光线，还包括食物、环境中的化学物质，甚至日常变化。根据该模型，这些敏感性可追溯到那些在代谢上已准备好检测和响应潜在威胁的细胞和神经元。
该模型还解释了为何75-95%的孤独症儿童有其他医学状况。诸如胃肠道问题、睡眠障碍、癫痫和免疫功能障碍等问题并非与孤独症分离——它们是同一潜在代谢紊乱影响不同器官系统的不同表现。
线粒体——产生能量的细胞“发电厂”——扮演着核心角色。15%至96%的孤独症儿童表现出线粒体功能障碍的生物标志物或症状，原因并非他们有原发性遗传性线粒体疾病，而是因为他们的线粒体已适应慢性细胞应激。这些适应使细胞在暴露于额外应激源时更加脆弱，研究人员称之为“线粒体氧化还原脆弱性”。
三大因素必须重合
根据该模型，孤独症的发展需要三大因素重合。首先，孩子继承了使线粒体和细胞信号系统对环境变化过度敏感的基因。这些遗传变异影响细胞处理应激和释放化学信号的方式。没有单一基因单独决定结果。即使是与孤独症相关的强效单基因状况也表现出可变的外显率，有些使风险比一般人群增加13倍以上。然而，即使这些强大的遗传因素仍需要环境和时间元素来使天平倾向于孤独症。
其次，孩子在关键发育窗口期内经历激活细胞危险反应的环境暴露。这些触发因素包括空气污染、妊娠期间的母体发热、某些母体自身抗体、妊娠期糖尿病等代谢状况，或接触农药和其他化学物质。每个因素都会破坏线粒体功能并激活应激信号通路。
第三个因素是持续性或复发性。当代谢应激在神经关键窗口期内持续或反复出现——特别是在早期发育的数月期间——它会改变大脑发育的轨迹。这阻止了通常在生命最初几年发生的从兴奋性到抑制性信号的正常发育转变。
新陈代谢重塑多个身体系统
代谢效应同时级联影响多个系统。在肠道中，慢性应激信号改变哪些微生物能够存活和茁壮成长，从而改变微生物组。肠道产生人体95%以上的血清素，而肠道代谢紊乱会影响这一神经递质系统。
在大脑中，代谢应激激活称为小胶质细胞的免疫细胞和支持细胞称为星形胶质细胞。这些被激活的细胞释放炎症信号，改变神经元相互形成连接的方式。突触发生——神经元之间连接的形成——在生命最初几年极为活跃，需要巨大的代谢资源。当这些资源被重新导向细胞防御时，典型的大脑布线模式便无法发育。
代谢紊乱还影响特定脑区。小脑包含大脑中一些代谢最活跃的细胞，在孤独症中表现出一致的异常。称为普肯耶细胞的特殊抑制性神经元可能在关键发育窗口期内丧失，尤其是在经历发育倒退的儿童中。
在某些脑区，称为室周器官的特殊结构缺乏血脑屏障，并持续监测血液中的化学物质。当代谢应激反应使这些监测系统变得过度敏感时，儿童可能对无害环境刺激产生多模态感官和化学过度反应。
通过代谢筛查实现早期检测
代谢模型为早期检测和预防开辟了新可能性。几种筛查方法可在症状出现前识别孤独症风险的代谢特征。妊娠期间对母体血液的分析可通过检测与慢性细胞应激相关的代谢模式，以90%的准确率预测孤独症风险。这些模式包括氨基酸和脂肪酸代谢减少、谷胱甘肽降低，以及叶酸和维生素B12代谢紊乱。
出生后，对新生儿筛查中干血斑的代谢分析可识别高风险婴儿。专门的头发分析测量身体随时间沉积金属的方式，可在生命第一个月以81%的准确率预测孤独症发展。这些方法检测代谢相位同步的紊乱——全身细胞活动的节律性协调，这对健康发育至关重要。
妊娠期间对母体自身抗体的检测也可识别高风险妊娠。拥有10种与孤独症相关自身抗体中定义的两种或以上的女性，其孩子发展为孤独症的风险增加7.8倍。这些自身抗体靶向参与线粒体功能、新陈代谢和细胞应激反应的蛋白质。
该研究借鉴了苯丙酮尿症（PKU）的案例，这是一种曾导致严重智力残疾的遗传性代谢疾病。PKU也遵循三重打击模式：影响氨基酸代谢的遗传易感性、饮食中苯丙氨酸的暴露，以及发育期间有毒代谢物的持续存在。通过新生儿筛查和饮食管理，如今超过90%的PKU患儿过着正常生活。
作者估计，如果早期风险被识别并解决，相当一部分孤独症病例——可能40-50%——可能得以预防。这是基于模型的预测，而非已实现的结果。该估计源于证据表明，即使存在遗传易感性，环境触发因素和长期应激激活仍是可修改的因素。
当前治疗方法集中在三个领域：减少激活细胞应激的环境暴露，通过营养和治疗共病状况支持代谢弹性，以及开发能恢复过度敏感信号系统平衡的药物。
一类名为抗嘌呤能药物的实验性药物靶向维持慢性细胞应激的ATP信号通路。动物研究和一项小型人体试验已显示出前景，但仍需更大规模试验来确立安全性和有效性。目前尚无获批用于孤独症临床的抗嘌呤能治疗。
代谢框架也解释了为何治疗共病医学状况能改善孤独症症状。诸如胃肠道问题、睡眠障碍和免疫功能障碍等状况都在争夺最优发育所需的有限代谢资源。治疗这些状况将能量和代谢资源返还给孩子，从而获得更好的发育结果。
纳维亚克斯强调，孤独症是“多因素致病的”——它源于许多亚临床应激源的整合，而非任何单一因素单独作用。这解释了为何数百种不同的遗传和环境因素各自增加风险却产生相似的核心症状。它们都汇聚于细胞新陈代谢和能量信号传导这一最终共同通路。
该模型将孤独症重新定义为并非遗传或环境单独作用的必然结果，而是一种代谢综合征，即使在症状出现后，干预仍可能有效。通过将新陈代谢理解为大脑发育和孤独症风险中的核心因素，研究人员和临床医生获得了预防、早期检测和治疗的新工具。
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