早期干预新突破：无症状期靶向阿尔茨海默病
一种新型实验药物正展现出作为阿尔茨海默病早期治疗手段的潜力。该药物由西北大学研发，致力于在记忆丧失症状出现前的疾病最初静默阶段进行干预。
在最新研究中，西北大学团队发现了一种此前未被识别的高毒性β-淀粉样蛋白寡聚体亚型。这类由肽链组成的毒性蛋白簇，被证实会引发大脑早期阿尔茨海默病相关病变，包括神经元功能紊乱、炎症反应及免疫细胞活化。
这种名为NU-9的小分子化合物药物，成功降低了该毒性β-淀粉样蛋白寡聚体亚型的水平，并在阿尔茨海默病小鼠模型中显著减轻其造成的损伤。研究人员指出，通过在疾病初期即靶向这些早期病变，NU-9有望预防或大幅延缓最终导致神经元死亡的连锁损伤事件。总体而言，该成果提示了一种在认知衰退及其他致残症状出现前，从疾病最早阶段进行干预的新策略。
本研究将于今日（2025年12月18日）发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会期刊》。
"阿尔茨海默病在症状显现前数十年就已开始发展，早期事件如毒性β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内积累、胶质细胞活化等，在记忆丧失变得明显之前就已发生，"西北大学研究第一作者丹尼尔·克兰茨表示，"当症状出现时，基础病理已相当严重，这可能是许多临床试验失败的主因——它们介入时机过晚。在本研究中，我们在症状出现前给予NU-9，模拟了这一早期无症状干预窗口期。"
研究团队与药物起源
克兰茨近期通过西北大学文理学院跨学科生物科学项目获得博士学位，其导师为本研究通讯作者威廉·克莱因。克莱因是西北大学神经生物学教授兼阿尔茨海默病研究专家，同时也是阿库门制药公司联合创始人。
该公司已开发一种治疗性单克隆抗体，目前处于临床试验阶段，该抗体靶向本研究中发现的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型。关键合著者理查德·西尔弗曼发明了NU-9药物。西尔弗曼此前曾研发用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫的普瑞巴林（商品名：乐瑞卡），现任西北大学文理学院化学系帕特里克·G·瑞安/Aon讲席教授，同时也是阿卡瓦治疗公司的创始人——这家初创企业正将NU-9（现称AKV9）推向商业化。
NU-9的治疗潜力
NU-9的概念始于约15年前，源于西尔弗曼开发小分子化合物以阻止神经退行性疾病中毒性蛋白聚集体形成的长期努力。到2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型中显示出疗效，通过清除毒性SOD1和TDP-43蛋白并恢复上运动神经元健康发挥作用。2024年，美国食品药品监督管理局批准该药物进入ALS人体临床试验。
今年早些时候，西尔弗曼、克莱因和克兰茨报告NU-9也可能有效治疗阿尔茨海默病。在此前研究中，NU-9被证实可清除海马体（学习和记忆的关键脑区）实验室培养脑细胞中的毒性β-淀粉样蛋白寡聚体。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞均受困于毒性蛋白积累，"克莱因解释道，"细胞本有清除这些蛋白的机制，但在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中该机制受损。NU-9正在修复这条救细胞的通路。"
无症状阿尔茨海默病小鼠模型中的早期干预
为验证该药物能否在阿尔茨海默病起始阶段阻止损伤，研究团队聚焦于最早期阶段。在新研究中，他们向无症状阿尔茨海默病小鼠模型给予NU-9，小鼠每日口服给药持续60天。
结果引人注目：NU-9显著降低了早期反应性星形胶质细胞增生——这种炎症反应通常在症状出现前就已开始。附着在星形胶质细胞（保护神经元并调节炎症的星形脑细胞）上的毒性β-淀粉样蛋白寡聚体数量急剧下降。研究人员还观察到与认知障碍相关的神经退行性疾病标志物——异常TDP-43蛋白大幅减少。
"这些结果令人震惊，"克莱因表示，"NU-9对反应性星形胶质细胞增生展现出卓越效果，而神经炎症的本质正是它，且与疾病早期阶段密切相关。"
这些改善在多个脑区均被观测到，研究团队认为这表明NU-9具有全脑抗炎效应。
隐藏元凶ACU193+亚型
当研究人员探究NU-9在无症状小鼠中的作用机制时，发现了一个意外元凶。科学界长期认为β-淀粉样蛋白寡聚体比后期形成斑块的更大β-淀粉样蛋白纤维更具危害性。然而本研究强调，并非所有β-淀粉样蛋白寡聚体危险程度相同，西北团队识别出一种尤其危险的亚型。
"我们发现一种独特的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，在疾病极早期即出现于神经元内部及附近活化星形胶质细胞上，"克兰茨表示，"它可能充当早期阿尔茨海默病理的诱发者。"
该亚型被命名为ACU193+，因其可被ACU193抗体检测到。研究人员发现它早期即出现于应激神经元内部，随后这些寡聚体似乎会迁移至邻近星形胶质细胞表面。当ACU193+寡聚体附着于星形胶质细胞时，研究团队推测它们可能触发炎症连锁反应，在记忆丧失开始前就在大脑中扩散。
潜在预防策略与胆固醇类比
NU-9靶向并大幅降低了这种ACU193+亚型，研究人员认为这使该药物在阿尔茨海默病最早期（即干预最有效的阶段）特别有用。通过降低该亚型，NU-9可能有助于阻止星形胶质细胞活化。
星形胶质细胞作为大脑一线响应者，但当它们转入反应状态时可能变得有害。在此破坏模式下，它们会损伤突触、释放炎症分子并加速神经退行。预防这种转变可能是延缓阿尔茨海默病进展的最有效方法之一。
克兰茨和西尔弗曼将这一策略比作用于预防癌症和心脏病的早期干预。
"多数人习惯监测胆固醇水平，"西尔弗曼说，"高胆固醇不意味着你即将心脏病发作，但已是服药降胆固醇以预防未来发作的时机。NU-9可扮演类似角色。若某人有阿尔茨海默病生物标志物信号，即可在症状出现前开始服用NU-9。"
"目前正开发几款阿尔茨海默病早期诊断血液检测，"克莱因补充道，"更优早期诊断技术与能阻止疾病发展的药物相结合，正是我们的目标。"
目前，团队正在其他阿尔茨海默病模型中测试NU-9，包括更符合人类典型衰老的晚发型疾病动物模型。他们还计划延长动物观察期，以评估治疗动物是否出现症状，并研究早期NU-9治疗对记忆和神经元健康随时间的影响。
本研究由美国国立卫生研究院（资助号AG061708）提供支持。
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