一项研究表明，恢复脑部能量平衡不仅能减缓阿尔茨海默病的发展，甚至可能彻底逆转该病。
- 一个多世纪以来，阿尔茨海默病一直被普遍视为一旦发病便无法逆转且无法治愈的疾病。因此，大多数研究聚焦于预防疾病或延缓其进展，而非尝试恢复已丧失的脑功能。尽管历经数十年研究并投入数十亿美元，尚无任何阿尔茨海默病药物试验以逆转疾病和恢复认知能力为目标。
- 通过同时研究多种阿尔茨海默病小鼠模型及人类患者脑组织，研究人员识别出疾病核心的关键生物学问题：脑部无法维持一种名为NAD+的重要细胞能量分子的健康水平，在推动阿尔茨海默病发展中扮演主要角色。
- 在动物模型中，维持正常脑NAD+水平可预防阿尔茨海默病的发生。更引人注目的是，在疾病已进入晚期后恢复NAD+平衡，能使脑部修复损伤并完全恢复认知功能。
- 这些结果表明，旨在恢复脑部能量平衡的治疗方法，可能将阿尔茨海默病疗法从单纯延缓衰退推进至实质性恢复阶段。
- 该发现也为进一步研究打开大门，包括探索互补策略及精心设计的临床试验，以确定这些成果能否应用于患者。
阿尔茨海默病的传统认知正受到质疑
一个多世纪以来，阿尔茨海默病（AD）一直被广泛认为是一种不可逆转的疾病。基于这一信念，绝大多数科学努力集中于预防疾病或延缓其进展，而非尝试恢复已丧失的脑功能。即使在数十年研究和数十亿美元投入后，尚无任何阿尔茨海默病药物试验以逆转疾病和恢复认知能力为目标。
这一长期持有的假设现正受到克利夫兰医学中心大学医院（University Hospitals Cleveland Medical Center）、凯斯西储大学（Case Western Reserve University）和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医学中心（Louis Stokes Cleveland VA Medical Center）研究人员的挑战。他们的工作旨在回答一个大胆的问题：已受晚期阿尔茨海默病损害的脑部能否恢复功能？
新研究针对脑部能量衰竭
该研究由Pieper实验室的卡莉亚尼·乔贝博士（Kalyani Chaubey, PhD）领导，并于12月22日发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。通过检查人类阿尔茨海默病脑组织及多种临床前小鼠模型，团队识别出疾病核心的关键生物学失效机制：脑部无法维持正常水平的关键细胞能量分子NAD+，在驱动阿尔茨海默病中起主要作用。重要的是，维持适当的NAD+平衡不仅可预防疾病，还能在实验模型中逆转疾病。
NAD+水平随人体衰老而自然下降，脑部亦不例外。当NAD+水平过低时，细胞将丧失执行正常功能和生存所需的基本过程的能力。研究人员发现，阿尔茨海默病患者脑部的这一衰退更为严重，小鼠疾病模型中也观察到相同模式。
实验室中如何模拟阿尔茨海默病
尽管阿尔茨海默病仅发生于人类，科学家通过携带已知致病基因突变的特殊基因工程小鼠进行研究。本研究使用了两种此类模型：一组小鼠携带影响淀粉样蛋白加工的多种人类突变，另一组携带tau蛋白的人类突变。
淀粉样蛋白和tau蛋白异常是阿尔茨海默病最早且最显著的特征之一。在两种小鼠模型中，这些突变导致广泛脑损伤，与人类疾病高度相似，包括血脑屏障破坏、神经纤维损伤、慢性炎症、海马体新神经元形成减少、脑细胞间通信减弱以及广泛的氧化损伤。小鼠还出现与人类阿尔茨海默病患者相似的严重记忆和认知问题。
测试阿尔茨海默病损伤能否被逆转
在确认人类和小鼠阿尔茨海默病脑部NAD+水平均急剧下降后，团队探索了两种可能性：在症状出现前维持NAD+平衡能否预防阿尔茨海默病；以及在疾病已进展后恢复该平衡能否逆转疾病。
该方法基于团队早前发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences USA）的研究，表明恢复NAD+平衡可使严重、持久的创伤性脑损伤实现结构和功能恢复。在本研究中，研究人员使用Pieper实验室开发的药物化合物P7C3-A20（一种特征明确的药理学物质）来恢复NAD+平衡。
晚期疾病中观察到完全认知恢复
结果令人瞩目：维持NAD+平衡保护小鼠免受阿尔茨海默病侵害；但更令人惊讶的是，当治疗在疾病已进入晚期后开始时，恢复NAD+平衡使脑部修复了基因突变造成的重大病理损伤。
两种小鼠模型均显示出认知功能的完全恢复。这种恢复也反映在血液检测中，显示磷酸化tau 217（一种近期获批用于人类阿尔茨海默病诊断的临床生物标志物）水平恢复正常。这些发现为疾病逆转提供了有力证据，并突显了未来人类试验的潜在生物标志物。
研究人员表达谨慎乐观
“我们对结果感到非常兴奋和鼓舞，”研究高级作者、UH哈灵顿发现研究所脑健康药物中心主任安德鲁·A·皮珀医学博士、哲学博士（Andrew A. Pieper, MD, PhD）表示，“恢复脑部能量平衡使两种携带晚期阿尔茨海默病的转基因小鼠均实现病理和功能恢复。在两种由不同遗传原因驱动的截然不同动物模型中观察到此效果，强化了恢复脑部NAD+平衡可能帮助患者从阿尔茨海默病中恢复的观点。”
皮珀博士还担任UH莫利-马瑟神经精神病学讲席教授及CWRU丽贝卡·E·巴查斯医学博士转化精神病学大学教授，并在路易斯·斯托克斯退伍军人事务部老年病研究、教育和临床中心（GRECC）担任精神病学家和研究员。
阿尔茨海默病认知方式的转变
研究发现表明未来应对阿尔茨海默病的方式可能发生根本性转变。“关键启示是带来希望的信息——阿尔茨海默病的影响未必是不可避免的永久性损伤，”皮珀博士表示，“在某些条件下，受损脑部可以自我修复并恢复功能。”
乔贝博士补充道：“通过本研究，我们展示了在动物模型中实现这一目标的一种基于药物的方法，并识别出人类阿尔茨海默病脑中可能与逆转疾病能力相关的候选蛋白。”
此方法为何区别于补充剂
皮珀博士警告不要将此策略与非处方NAD+前体补充剂混淆。他指出，动物研究表明此类补充剂会将NAD+推升至危险高水平，从而促进癌症。本研究采用的方法依赖于P7C3-A20——一种药理学物质，可在极端应激下帮助细胞维持健康NAD+平衡，而不会将水平推高至正常范围之外。
“在考虑患者护理时，这一点至关重要，临床医生应认识到旨在恢复脑能量平衡的治疗策略可能为疾病恢复提供路径，”皮珀博士解释道。
迈向人体试验的下一步
该研究也为额外研究和最终人体测试打开大门。该技术目前正由皮珀博士联合创立的克利夫兰本地公司格伦加里脑健康公司（Glengary Brain Health）进行商业化。
“这种针对恢复的新治疗方法需要推进到精心设计的人体临床试验中，以确定在动物模型中观察到的疗效能否转化为人类患者，”皮珀博士解释道，“实验室研究的其他下一步包括：确定脑能量平衡中对恢复最重要的方面、识别并评估阿尔茨海默病逆转的互补方法，以及探究此恢复方法对其他形式的慢性年龄相关神经退行性疾病是否同样有效。”
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