克利夫兰医疗中心大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心的一个研究团队已确定了与年龄相关的认知能力下降的一个关键分子原因，这可能为保护人们随着年龄增长的大脑健康开辟新的治疗方法。
这项由Pieper实验室领导的研究已发表在《美国国家科学院院刊》上。
血脑屏障承受压力
该研究围绕一种称为血脑屏障(BBB)的保护结构展开。在这个结构中，排列在血管中的内皮细胞通过一个能量需求高的过程紧密排列，阻止血液中的有害物质和病原体进入大脑，清除大脑正常活动期间积累的一些废物，并动态调整血流到大脑中任何给定时刻最活跃的区域。
血脑屏障这些关键功能的退化长期以来在衰老大脑中被观察到，但此前尚未确定这是否足以导致衰老过程中的认知能力下降。此外，与年龄相关的血脑屏障退化的潜在分子原因一直不明确，这限制了靶向治疗方法的发展。
KLF4丢失加速大脑衰老
"我们发现的核心是一种称为KLF4的蛋白质，它由排列在血脑屏障的内皮细胞产生。随着人们年龄增长，内皮细胞失去了生成KLF4的能力。我们发现加速内皮细胞中KLF4的丢失也会加速与年龄相关的血脑屏障退化和认知能力下降，"该研究的高级作者、大学医院Morley-Mather神经精神病学主席、凯斯西储大学转化精神病学教授Andrew A. Pieper博士说。
研究团队使用先进的双光子显微镜，在小鼠生命周期的多个时间点监测活体小鼠的大脑和血管活动，观察到KLF4的丢失导致血脑屏障渗漏，减少了大脑中小血管的数量，并破坏了血脑屏障将血液供应与神经元活动相匹配的能力。
即使在中年小鼠中，这些变化也触发了氧化性脑损伤、神经炎症、神经细胞损伤、焦虑和认知能力下降，而这些情况通常只在更年老的动物中才能看到。
"内皮细胞KLF4的丢失加速了我们测量的每一个大脑衰老的关键方面。这表明，旨在保护或恢复内皮细胞中KLF4功能的疗法可能有助于防止与年龄相关的血脑屏障退化和随之而来的认知能力下降，"Pieper补充道，他还是UH Harrington Discovery研究所脑健康药物中心主任，以及路易斯·斯托克斯VA老年病研究、教育和临床中心的精神科医生和研究员。
未来药物开发的线索
使用单细胞RNA测序的进一步分析显示，KLF4的丢失破坏了与免疫反应和血脑屏障完整性相关的基因程序，有助于解释其在维持大脑健康中的核心作用。
在与年龄相关的认知能力下降中确定一个主要元凶，为开发神经保护治疗药物开辟了重要的新研究方向。
该研究的下一步包括利用这些发现为未来的研究和药物开发开辟新途径，重点关注KLF4为何随年龄下降以及如何安全地增强其活性以保护大脑。
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