摘要
我们开发了一个框架，用于在投资高成本随机对照试验之前，评估旨在减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者脑梗死的潜在治疗干预措施的成本效用。我们估算了100例假设aSAH患者在初始住院期间发生脑梗死比例（35%、30%、25%和20%）变化时的成本和质量调整生命年（QALYs）。我们在1年、5年和30年时间点估算了成本和质量调整生命年。我们比较了每例患者成本为5000、10000、15000和20000美元的治疗干预措施的净成本，以模拟现有和潜在治疗干预措施的成本。在基础案例中，100例aSAH患者中有35%发生脑梗死，总成本为13,777,940美元，1年总QALYs为56.9。在只有20%发生脑梗死的场景中，100例aSAH患者的总成本最低，为13,012,653美元，1年QALYs为60.8。一项每例患者成本为5000美元的治疗干预（例如：单独或联合使用肠内尼莫地平、西洛他唑或静脉注射25%人白蛋白）在1年时，脑梗死减少10%和15%（与基础案例相比）具有成本效用；在5年时，脑梗死减少5%、10%和15%具有成本效用，基于卫生系统支出阈值（支付意愿）为每获得一个QALY低于50,000美元。一项每例患者成本为15,000美元的治疗干预（例如：静脉注射克拉佐生坦）仅在5年时，脑梗死减少15%且支付意愿为每QALY低于100,000美元时才具有成本效用。我们提出了一个成本效用框架，允许根据治疗干预的成本和aSAH患者脑梗死发生预期减少幅度进行试验前评估。
引言
美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）和神经重症监护学会（NCS）关于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）管理的指南将迟发性脑缺血（DCI）确定为aSAH患者死亡和残疾的主要原因[1, 2]。口服尼莫地平是唯一针对DCI的已证明可改善aSAH患者神经预后的药物（AHA：I类推荐；证据水平A；NCS：强推荐；中等质量证据）[1, 2]。其他药物，如内皮素-1拮抗剂、硫酸镁和他汀类药物，在3期随机对照试验（RCT）中未能证明有任何益处，这强调了需要新的策略来减少aSAH患者中与DCI相关的死亡和残疾。重点已转向将脑梗死减少作为治疗目标，而非血管造影血管痉挛或症状性血管痉挛，以减少死亡或残疾。在后续的3期RCT中，血管造影和/或症状性血管痉挛的减少并未导致死亡或残疾率的降低[3, 4]。脑梗死是一个终点，允许评估血管痉挛独立通路[3, 5, 6]，例如独立于血管造影血管痉挛的自动调节衰竭[7, 8]，并且可预测由3期RCT终点测量的治疗效果的定性和定量成分[9, 10, 11]。
此外，还强调开发aSAH患者中具有成本效益的治疗干预措施。标准方法是开发一种治疗药物，通过RCT进行测试，并在证明疗效后评估成本效用[4, 12]。医疗干预的RCT越来越多地尝试在投资高成本RCT之前解决成本效用问题[13]。将一种新药推向市场的资本化研发投资中位数估计为9.853亿美元，平均投资估计为13.359亿美元，基于对美国食品药品监督管理局（FDA）批准产品的分析[14]。
我们报告了一个成本效用框架，允许根据治疗干预的成本和aSAH患者脑梗死发生预期减少幅度进行试验前评估。
材料和方法
动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者新发脑梗死的发生
我们假设初始住院期间aSAH患者新发脑梗死的基础发生率为35%，基于先前一项对24项RCT的荟萃分析（3474例安慰剂治疗患者中的1182例）[15]、单中心研究（582例患者中的202例和423例患者中的149例）[16, 17]以及克拉佐生坦克服蛛网膜下腔出血后神经缺血和梗死发生（CONSCIOUS）-2试验的结果（383例安慰剂患者中的134例）[18]。该估计值低于Rabinstein等人的39%（143例中的56例）[19]、Ayling等人的46%（413例中的191例）[20]以及Wong等人的46%（126例中的56例）[21]的报告。
伴有和不伴有脑梗死的患者死亡或残疾
表1总结了不同时间点aSAH患者在改良Rankin量表（mRS）各类别中的比例分布。我们根据Wong等人先前的研究[21]，根据初始住院期间是否存在脑梗死，估算了3个月时aSAH患者在mRS各类别中的比例。我们根据Rabinstein等人先前的研究[22]，根据是否存在脑梗死，估算了12个月时被分类为功能独立（mRS 0-2）、功能依赖（mRS 3-5）和死亡的aSAH患者比例。我们根据Lee等人的研究[23]估算了患者住院后1年和5年的mRS变化。我们估算了2年、3年和5年时功能独立、功能依赖或死亡的患者比例。mRS等级之间的转换在4年后趋于稳定[23]，我们假设5年后，被分类为功能独立或功能依赖的患者比例不再变化。5年后，功能独立或依赖的患者之间预计不会发生转换。然而，死亡风险仍使用Huhtakangas等人的转换概率进行建模[24]。我们使用一个简单的马尔可夫模型模拟了30年内的患者残疾（mRS）和死亡。由于Huhtakangas等人[24]使用格拉斯哥结果量表，我们根据Gaastra等人提出的经过验证的转换方案将格拉斯哥结果量表转换为mRS[25]。
疗养院的使用
先前的研究假设，在3个月时出院到专业护理机构（SNF）或住院康复机构（IPR）的患者将在其余生中留在长期护理环境中[26, 27]。然而，涉及aSAH患者的近期研究表明，出院到疗养院的患者最终可以回家，并且疗养院出院不受初始住院期间脑梗死发生的影响[28, 29]。我们根据Shireman等人描述的方法[26]，估算了3个月时按mRS等级划分的疗养院使用情况。我们假设，根据Greebe等人[29]的研究，3个月时在疗养院的患者中，总共有70%在1年时仍留在疗养院。利用转换概率，我们估算了在2年、3年和5年时仍留在疗养院的患者比例。我们假设，在1年时在疗养院的患者中，分别有61%和36%在2年和5年时仍留在疗养院。在5年时，我们假设出院到疗养院的患者将仍留在疗养院，预计不再有出院[29]。5年后，我们假设每年继续留在疗养院的比率为13%。
急性住院费用
表1总结了分析中使用的各种成本假设。发生或未发生脑梗死的aSAH患者的费用来源于2016年至2021年的全国住院患者样本（NIS）[30]。NIS是美国最大的全付款人住院患者护理数据库，包含来自约20%美国医院的代表性样本数据，并已用于先前的aSAH研究[31, 32, 33, 34]。NIS数据来源于医院向全美各州数据组织提交的账单数据。这些住院患者数据包括通常可从出院摘要中获得的临床和资源使用信息，以提供医疗保健利用、获取、费用、质量和结果的国家级估计。
住院后护理费用
估算基于两个步骤：
- 根据残疾程度确定的住院后费用：
使用Shireman等人[26]提供的每个mRS等级的估计值，分配了一年的住院后费用。Shireman等人的估计值来源于急性缺血性卒中患者，但先前的研究未发现缺血性卒中患者和aSAH患者在按残疾程度划分的住院后费用方面存在差异[35]。Shireman等人[26]使用了2014年功能独立或依赖患者的Medicare支付数据，这些数据来自住院索引后第91天起至死亡或删失的住院和门诊索赔，这些数据被求和并除以观察期，得到年平均费用。第一年后，费用在1年至5年之间的三个时间点（2年、3年和5年）计算，以考虑患者从功能依赖状态转变为独立状态以及死亡状态的改变，基于Lee等人[23]的研究。累计总数乘以1.33，得到4年的总费用。这加上第一年的费用，得到5年的总费用。年度费用估算的精细粒度是必要的，因为第一年费用显著高于其他年份，且第1年至第5年之间的年度费用因mRS等级转换而不稳定。
- 出院后疗养院护理费用：
疗养院费用不包括在所有aSAH患者中均可见的住院后护理费用。疗养院费用使用Genworth的2025年护理成本调查进行估算，并根据出院后3个月的功能状态应用[36, 37]。虽然功能依赖（mRS 3-5）的患者是长期疗养院护理的主要使用者，但一小部分功能独立（mRS 0-2）的患者也会产生短期疗养院费用，通常用于康复或过渡性护理。这些费用较低，并使用观察到的使用率进行比例调整。
为了反映疗养院使用随时间推移的可能性降低，我们对Genworth第一年费用估算应用了0.85的调整因子，以考虑3个月至1年之间的患者出院。然后，将1-5年的累计疗养院费用乘以1.33，以估算4年的费用，这与步骤1中用于住院后医疗护理的方法一致。
5年后的费用
假设功能独立或功能依赖患者的年度费用在预期寿命内保持不变，我们使用了Shireman等人[26]的估计值。
成本计算
100例aSAH患者的估计平均净成本是以下费用之和：初始住院费用（所有100例患者）、持续残疾费用（所有存活患者）和疗养院使用费用（仅限居住在疗养院中的患者）。所有费用均使用消费者价格指数（CPI）调整为2025年美元[38]。
1年、5年和30年的质量调整生命年
每种模拟治疗成本（5000、10000、15000、20000美元）的健康益处以QALYs表示，并根据先前研究报告，分配以下估计值：（a）功能独立 = 0.74 QALYs；（b）功能依赖 = 0.38 QALYs；死亡 = 0 QALYs [39, 40, 41, 42]。QALYs在另外两个时间点（5年和30年）对100例aSAH患者进行估算，使用这两个时间点每个类别（功能独立、功能依赖或死亡）的患者比例。功能独立、功能依赖或死亡的患者QALYs分别为0.74、0.38和0 [39, 40, 41, 42]。QALYs反映了aSAH后第1年、第5年和第30年时100例患者队列的QALY总和。
模拟场景
我们模拟了一个由100例动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者组成的假设队列，将初始住院期间35%的脑梗死发生率作为基础案例，代表无额外干预时的预期结果。随后，我们模拟了在假设的100例aSAH患者队列中，在30% 、25%和20%的患者发生脑梗死的情况下，30年功能状态的变化，以估算成本和QALYs。
治疗干预的成本效用
为了评估降低脑梗死发生的假设干预措施的成本效用，我们比较了模拟队列之间的总成本和QALYs。计算基础案例（35%脑梗死率）与每个假设场景（30%、25%和20%脑梗死率）之间的成本差异，时间点为1年、5年和30年。同样，使用基础案例与每个干预场景之间的QALYs差异来估算增加的QALYs。然后，使用这些值计算假设治疗干预措施（成本为5000、10000、15000和20000美元）的增量成本效用比（ICER），表示为每增加一个QALY的成本，并计算为：
治疗干预措施成本（例如每例患者5000美元）用于100例aSAH患者 - 通过减少（例如5%）脑梗死发生而节省的成本 / 100例aSAH患者的QALYs增加（例如脑梗死发生减少5%）。
使用每QALY成本来评估哪些场景导致具有成本效益的治疗干预措施，基于支付意愿阈值：每增加一个QALY低于50,000美元、低于100,000美元和低于150,000美元[39, 43, 44,45] 等。成本效用结果通过将增量成本效益比与假设效应大小（5%、10%和15%的减少）和分析时间范围（1年、5年和30年）的干预成本作图来总结。这些图表提供了成本效用模式的直观比较，并确定了干预措施超出常规支付意愿阈值的场景[图1、图2和图3]。
确定性敏感性分析
进行了确定性敏感性分析，并使用龙卷风图进行总结，该图基于用于生成1年、5年和30年成本效用估计的相同单位成本、患者分布和总体结果构建。分析以5年时间范围为锚点，因为功能结果假设在5年后趋于稳定，并且因为aSAH伴和不伴脑梗死患者之间的大部分成本差异发生在该期间。在保持所有其他输入不变的情况下，在合理范围内对多个假设下估计了每个关键模型参数对增量成本或QALY差异的影响，这些参数有助于增量成本或QALY差异。
现有和潜在治疗干预的成本效用
使用我们的成本效用估计，我们根据文献综述中潜在效应的估计，确定了现有干预措施是否符合成本效用阈值。我们纳入了用于aSAH患者的肠内尼莫地平[46, 47]、已在多项RCT中评估的肠内西洛他唑[48, 49]、已在2期临床试验中评估的静脉注射（IV）25%人白蛋白[50]，以及已在多项RCT中评估且目前在日本获批使用的IV克拉佐生坦[51]。我们还评估了联合治疗的成本效用，这在2023年AHA/ASA指南中被确定为潜在感兴趣的领域[52]。我们考虑了肠内尼莫地平、西洛他唑和IV25%人白蛋白的联合用药，基于初步数据可能具有治疗潜力[53]。
药物成本根据2025年全国平均药品采购成本（NADAC）确定[54]。IV 25%人白蛋白未列入NADAC，因此使用平均批发价（AWP）代替。白蛋白剂量基于患者体重80公斤；1.25克/公斤 * 80公斤 = 100克白蛋白处方；每袋25%白蛋白含有12.5克白蛋白；每次处方白蛋白剂量将发放8袋。IV克拉佐生坦的成本来自先前在日本市场的一项分析，并转换为美元（2025年7月18日）[55, 56]。
结果
脑梗死减少对1年成本和QALYs的影响
在模拟的100例aSAH患者队列中，假设35%的患者发生脑梗死（“基础案例”），预计发生脑梗死的患者总成本为5,982,964美元（每例患者170,941.80美元），总QALYs为14.0。在模拟未发生脑梗死的65%患者中，总成本为7,794,976美元（每例患者119,922.40美元），总QALYs为42.9。因此，所有100例模拟患者的总成本为13,777,940美元，1年总QALYs为56.9。表2显示了将假设发生脑梗死的患者比例从基础案例（35%）降低到30%（减少5%）、25%（减少10%）和20%（减少15%）的效果。当发生脑梗死的患者比例减少15%时，总成本最低，为13,012,653美元，总QALYs增加到60.8。
脑梗死减少对5年成本和QALYs的影响
在5年时，发生脑梗死的35%患者的总成本和QALYs分别为9,529,902.30美元（每例患者272,282.90美元）和13.5。未发生脑梗死的65%患者的总成本和QALYs分别为12,303,601.90美元（每例患者189,286.20美元）和42.6。100例aSAH患者的总成本为21,833,504.20美元，5年QALYs为56.1。当发生脑梗死的患者比例减少15%时，总成本最低，为20,571,518.30美元，QALYs增加到59.4（表2）。
脑梗死减少对30年成本和QALYs的影响
发生脑梗死的35%患者的成本和QALYs分别为10,112,038美元（每例患者288,915.40美元）和30年QALYs为3.08。未发生脑梗死的65%患者的成本和QALYs分别为28,969,455美元（每例患者445,683.90美元）和30年QALYs为15.2。100例aSAH患者的总成本为60,914,997美元，QALYs为18.3。
在1年、5年和30年时间点，假设治疗干预措施的每QALY成本
表3显示了在治疗干预措施成本从每例患者5,000美元到20,000美元的各种场景下，每获得一个QALY的成本。这些场景还评估了当治疗干预措施导致发生脑梗死的患者比例减少5%、10%和15%时，每获得一个QALY的成本。一项每例患者成本为5,000美元（每100例aSAH患者500,000美元）的治疗干预措施，在1年时脑梗死减少10%和15%具有成本效用，在5年时脑梗死减少5%、10%和15%具有成本效用，支付意愿为每获得一个QALY低于50,000美元。一项每例患者成本为10,000美元的治疗干预措施，在1年时脑梗死减少15%具有成本效用，在5年时间点脑梗死减少10%和15%具有成本效用。一项每例患者成本为15,000美元的治疗干预措施，仅在5年时间点脑梗死减少15%且支付意愿为每QALY低于100,000美元时才具有成本效用。一项每例患者成本为20,000美元且导致脑梗死患者比例减少10%或15%的治疗干预措施，在任何时间点都不具有成本效用，即使支付意愿为每QALY低于150,000美元[图1、图2和图3]。
龙卷风图（图4）总结了对关键成本和效用输入进行不确定性评估的单向确定性敏感性分析，并证明表2和表3中所示的基础案例成本效用结论是稳健的。功能依赖患者（mRS 3-5）的疗养院成本是模型不确定性的主要驱动因素，占ICER的最大变化。疗养院成本变化±20%导致ICER变化约±100,000美元每QALY。干预成本的影响较小但有意义（每QALY ±30,303美元），而QALY增益变化（±10%）导致ICER变化范围为-25,656美元至+20,991美元每QALY。功能独立患者（mRS 0-2）的其他长期医疗费用变化影响最小（每QALY ±14,496美元）。在所有合理参数范围内，干预措施在5年时间范围内仍具有成本节约效应，证实了我们研究结果的稳定性。
现有和潜在治疗干预的成本效用
该模型的实际意义是，肠内西洛他唑（每日200毫克或300毫克）、肠内尼莫地平和IV 25%人白蛋白（单次剂量或每日7次1.25毫克/公斤剂量），每例患者成本低于5,000美元（见表4），在所考虑的所有场景中都具有成本效益。相比之下，IV克拉佐生坦，每例患者成本约15,000美元，很少具有成本效益[表4]。
讨论
该成本效用框架允许根据以下因素对新的治疗药物进行试验前评估：1. 干预成本；2. 不良结局减少幅度；3. 随访时间长度，以及4. 对额外QALY的支付意愿。对于aSAH患者的试验，治疗干预措施导致脑梗死发生的减少幅度可以在2期试验中估算，并且利用该估算，本文描述的成本效用框架允许在进入3期试验之前进行成本效用评估[4]。在各种假设下的评估很有价值，因为支付方和社会可能希望考虑较短的时间范围（如1年或5年）来确定成本效用，而不是30年，如果大多数aSAH患者是老年人或预期寿命较短。支付意愿可能因社会而异，基于国内生产总值[57]，某些治疗干预措施如IV克拉佐生坦在高收入国家可能具有成本效益，但在低收入国家则不然。
在发生脑梗死的aSAH患者中，5年至30年之间的成本增加幅度不大，与未发生脑梗死的患者相比。发生脑梗死的aSAH患者与未发生脑梗死患者之间成本累积的明显差异反映了长期生存率的差异，而非成本估算的不一致。发生脑梗死的患者生存率显著降低，导致存活年数减少，在此期间持续的残疾相关和疗养院成本可以累积。因此，虽然他们的人均成本在前5年很高，但第5年至第30年之间的额外成本仅略有增加，因为这些患者中很大一部分未能存活足够长的时间以产生长期成本。相反，未发生脑梗死的患者具有更高的长期生存率，在更多额外年份中产生与残疾和疗养院护理相关的成本。
在解释成本效用框架之前，需要考虑某些因素。首先，我们假设根据发生脑梗死的患者比例（例如35%和20%之间）的成本和QALYs差异等同于治疗干预措施使脑梗死减少15%。我们的模型假设脑梗死对死亡或残疾的影响不受其他因素（如初始神经损伤严重程度或患者年龄较大）的混淆，这些因素与脑梗死患者并存。我们不能排除此类假设可能导致过高估计假设干预措施的QALY收益的可能性。先前的研究已证实，脑梗死发生对死亡或残疾的影响独立于其他预后因素，但在多变量分析中的估计值可能从比值比2.13[58]到4.89[59]不等。aSAH患者的初始住院费用高于先前模型中使用的结果[39, 60]，但近期研究确定了aSAH患者的住院费用更高，与我们的估计值相似[30, 61, 62]。先前使用基于Medicare报销的模型[26]低估了通过疗养院产生的费用，因为Medicare完全覆盖前20天的费用，然后为第21-100天支付每日共同保险（209.50美元/天）[63]。我们的成本效用框架未考虑间接成本，如因aSAH或死亡导致的生产力损失，以及非正式护理成本[64]。我们估计了每种治疗干预措施的成本，而未考虑可能需要的任何额外监测、影像学或实验室监测。我们所有的成本估算都受到通货膨胀和当地定价动态的影响。尽管我们使用CPI和机构药品价格表调整了成本，但残留的估计误差是可能的，因为CPI是消费者通胀的广泛人口层面衡量标准，可能无法准确反映医疗保健特定的成本增长、地区差异或药品定价的快速变化[65]。分析中使用的生存率和医院成本数据来自三级和四级转诊中心，这些中心可能优先接收更严重和复杂的aSAH病例；这种转诊偏倚可能限制了对其他医院环境的普遍性。最后，我们的模型假设功能恢复和年度成本在aSAH后五年趋于稳定，这可能过度简化了该人群的长期恢复轨迹和资源利用。
我们承认，还有其他评估成本的方法，如时间驱动作业成本法，该方法整合了过程中使用的每种资源的成本以及患者与每种资源相处的时间[66, 67, 68, 69]。基于对治疗特定患者所消耗的每种输入的固定和可变成本进行直接计数的微观成本法[70]可能允许更深入的分析，以尽可能准确地测量服务成本。微观成本法在可以在不牺牲护理的情况下实现节省的aSAH患者护理的更广泛背景下是有效的。我们使用了来自多项研究的数据来建模成本效用，而不是比较来自单一试验的实际成本，如先前成本效用模型中所使用的[39, 71, 72, 73, 74]。理想策略是从单一机构的患者前瞻性数据库中推导成本，从而避免建模方法。尽管大多数绝对治疗效果和成本效用比的估计值在模型和实际试验之间没有差异[75, 76, 77]。模型中使用的成本估算是在一段时间内推导的，并使用CPI调整为2025年。CPI中的通货膨胀基于消费者的自付支出，可能并不总是反映由政府计划（Medicaid、Medicare A部分）和雇主赞助保险资助的医疗保健支出的变化。
总之，我们提出了一个成本效用框架，允许根据治疗干预的成本和aSAH患者脑梗死发生减少幅度进行试验前评估。尽管该框架依赖于假设的治疗效果和价格，但它提供了一种结构化的方法，随着有关疗效和成本的新证据的出现，评估新兴疗法。该模型不是一个提供诸如“一种成本为5,000美元的药物将具有成本效益”作为临床可操作结论的声明，而是一个灵活的工具，研究人员可以将来自正在进行的和未来试验的脑梗死减少、治疗成本和下游残疾的经验性估计值插入其中。重要的是，该框架还可以用作阈值分析工具，估算在给定干预成本下，新疗法需要达到的脑梗死减少幅度，以满足预先指定的成本效益标准，从而证明进一步评估的合理性。随着候选药物（如肠内西洛他唑和IV人白蛋白的联合用药）的开发与验证，该框架可用于快速生成比较成本效益估计，指导试验设计（例如，确定目标效应大小和相关亚组），并支持临床医生和政策制定者进行早期卫生经济决策。
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