约翰霍普金斯医学院的研究人员报告了新的证据，表明从阿尔茨海默病患者细胞中衍生的脑组织团簇可能用于评估某些患有这种神经退行性疾病的患者对常用于治疗该疾病精神症状的药物的反应。这一发现基于对实验室培育的被称为类器官的脑组织的研究，为越来越多的证据增添了支持，即脑类器官未来可能用于更精确地开发和为阿尔茨海默病患者亚组开出处方，阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的类型，影响超过七百万美国人。
此外，研究人员发现，由类器官分泌的被称为细胞外囊泡的微小颗粒可能包含细胞信息，有助于科学家找到新的生物标志物来诊断和分期阿尔茨海默病。研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆》期刊上。
"我们的研究表明，大规模的患者特异性脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们分期阿尔茨海默病，调查驱动该疾病的机制，并评估不同患者亚组对不同治疗的反应，"约翰霍普金斯大学医学院遗传医学副教授、研究负责人Vasiliki Machairaki博士说。
Machairaki表示，尽管目前还没有阿尔茨海默病的治愈方法，但现有的疗法，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），通常被用于治疗具有焦虑、抑郁和激动等神经精神症状的患者，但这些药物治疗几乎所有患者都会出现的症状的能力差异很大。
约翰霍普金斯团队着手分析小脑的微型模型，小脑是位于颅骨后部的大脑指挥中心，调节包括呼吸、睡眠和心率在内的生命功能。这些模型可能揭示SSRI药物草酸艾司西酞普兰是否有效缓解阿尔茨海默病症状的分子特征。
研究人员从约翰霍普金斯阿尔茨海默病研究中心获得许可收集的阿尔茨海默病患者血液样本中，促使血细胞将内部时钟倒转，变成可在体内转化为任何细胞类型的诱导多能干细胞。
然后，研究人员从阿尔茨海默病患者和健康个体衍生的诱导多能干细胞中，生成包含分泌神经递质血清素的特化脑细胞（神经元）的小脑类器官。科学家将这些细胞分化为自我组织的、豌豆大小的脑组织团簇，类似于小脑。Machairaki认为，由于有数百个小脑类器官代表个体阿尔茨海默病患者和健康个体，这可能是迄今为止研究该疾病的最大规模脑类器官研究之一。
使用患者特异性脑类器官，研究人员发现这些实验室培育的组织在分子水平上反映了阿尔茨海默病的重要生物学特征。与来自健康个体的类器官相比，从阿尔茨海默病患者衍生的类器官显示出参与神经元间信号传导、炎症和疾病相关通路的蛋白质发生变化。
随后，研究团队将类器官暴露于常用抗抑郁药草酸艾司西酞普兰中。在一些患者特异性类器官中，该药物增加了参与血清素信号传导和脑细胞间通信的蛋白质水平，这些通路是抗抑郁药已知作用的目标。在其他类器官中，科学家观察到几乎没有变化。
"我们使用这些类器官来模拟某些患者的组织对常用SSRI的反应，"Machairaki说。"在大规模层面上，我们的模型最终可能用于根据潜在的分子机制识别患者亚组，这些亚组更可能对某些药物产生反应，从而帮助我们在长期内创建精确的靶向治疗。"
接下来，研究人员检查了类器官释放的微小颗粒——细胞外囊泡——是否可作为疾病生物标志物并帮助评估药物反应。
在使用抗抑郁药艾司西酞普兰治疗前后，研究团队分析了从患者特异性类器官以及健康对照组释放的细胞外囊泡的蛋白质含量。这些细胞外囊泡携带参与关键脑功能的蛋白质，如神经元之间的通信、记忆和神经递质释放。
从阿尔茨海默病患者衍生的类器官显示出与该疾病相关的几种蛋白质的明显变化，包括RAB3A、NSF和ATCAY等对正常脑细胞信号传导重要的蛋白质水平降低。治疗后，其中一些蛋白质在某些样本中增加，特别是那些参与血清素信号传导和抗抑郁药靶向的突触信号通路的蛋白质。
科学家观察到，一些类器官发生了强烈的分子变化，而另一些则几乎没有反应。Machairaki表示，这种变异性表明，脑类器官的细胞外囊泡可能被用于识别哪些患者更可能从特定治疗中受益。
接下来，Machairaki计划设计先进的脑类器官，整合免疫细胞和能够模拟血管的血管样网络，以努力提高组织与活脑组织的相似性。
Machairaki设想，通过进一步研究，可以将细胞外囊泡用作一种液体活检，用于诊断和分期具有特定亚型的阿尔茨海默病患者。她指出，这项研究代表了实现这一目标的初步步骤。
出版详情
Rachel J. Boyd等人，《脑类器官和细胞外囊泡的蛋白质组学分析确定早期阿尔茨海默病生物标志物和药物反应异质性》，《阿尔茨海默病与痴呆》(2026)。DOI: 10.1002/alz.71273
期刊信息：
《阿尔茨海默病与痴呆》
关键医学概念
阿尔茨海默病
细胞外囊泡
艾司西酞普兰
液体活检
临床类别
神经学
由约翰霍普金斯大学医学院提供
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