南加州大学伦纳德·戴维斯老年学院的科学家发现，大脑中铁含量过高与唐氏综合征合并阿尔茨海默病患者的细胞损伤增加之间存在关键联系。这一发现可能解释了为何唐氏综合征患者往往比其他人更早、更严重地表现出阿尔茨海默病症状。
唐氏综合征是在一个人出生时多出一条21号染色体时发生的。这条额外的染色体包含一种名为APP（淀粉样前体蛋白）的蛋白质基因，这种蛋白与阿尔茨海默病的标志——大脑中黏性斑块的积累有关。
因此，唐氏综合征患者往往会产生更多的APP，并在较年轻时患阿尔茨海默病的风险更高。到60岁时，大约一半的唐氏综合征患者会出现明显的阿尔茨海默病症状，这比通常情况早了约20年。
在研究中，研究人员检查了患有阿尔茨海默病、唐氏综合征合并阿尔茨海默病（DSAD）以及无诊断的捐赠大脑组织。他们专注于前额叶皮层——一个对记忆、规划和决策至关重要的大脑区域。
他们发现，同时患有唐氏综合征和阿尔茨海默病的大脑中的铁含量是仅患有阿尔茨海默病的人的两倍。他们认为，这些额外的铁可能来自大脑血管的小泄漏——称为微出血，这在DSAD患者中更为常见。
这种铁的积累是有害的，因为它会引发氧化应激，这是一个通过产生有毒分子来损害细胞的过程。DSAD大脑的细胞膜显示出更多的这种损害，称为脂质过氧化，尤其是在称为脂筏的膜部分。
这些脂筏有助于脑细胞发送信号，并在APP的加工过程中发挥作用。研究还显示，DSAD大脑中重要的抗氧化酶水平较低，使得细胞更难抵抗损害。
这种损害的模式与一种特殊的细胞死亡形式——铁死亡相匹配，这是当铁导致细胞膜中的脂质（脂肪）分解时发生的。“铁积累，引起氧化反应，并压倒大脑自我保护的能力，”主要作者Max Thorwald说。
重要的是，研究人员发现DSAD大脑中的这些脂筏不仅受损更严重，而且一种名为β-分泌酶的酶活性增加，这种酶有助于产生与阿尔茨海默病相关的黏性淀粉样β蛋白。
这意味着铁的积累可能通过损害细胞和促进更多有害斑块的形成来加速阿尔茨海默病。
为了进一步研究，该团队还查看了罕见的“嵌合”或“部分”唐氏综合征病例，其中额外的染色体仅存在于某些细胞中。这些个体的大脑中APP和铁的水平较低，并且寿命更长，阿尔茨海默病症状更少。
相比之下，完全三体21的患者大脑中铁含量更高，脑损伤更多，寿命更短。这种比较加强了APP和铁水平在唐氏综合征患者阿尔茨海默病发展速度中的作用的观点。
这项研究可能帮助研究人员找到更好的方法来治疗或减缓阿尔茨海默病的发展，特别是对唐氏综合征高风险人群。
Thorwald指出，早期的小鼠研究表明，铁螯合治疗——从体内去除铁的药物——可能有助于减少与阿尔茨海默病相关的有害影响。加强大脑的抗氧化系统也可能提供保护。
“这项研究告诉我们，我们不仅应该担心斑块，还应该担心斑块周围积累的铁和损害，”Thorwald说。“针对这些其他因素可能为我们提供新的方法，帮助唐氏综合征患者随着年龄增长过上更长、更健康的生活。”
这些发现强调了大脑的化学和遗传因素如何以复杂的方式相互作用来影响疾病——以及更好地理解这些因素如何在未来带来更有效的治疗方法。
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研究结果可在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上找到。
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