一项针对小鼠和人体组织的临床前研究揭示了一种分子通路，可能有助于解释为什么口腔内部的伤口能够快速愈合并避免疤痕形成。这项研究由Cedars-Sinai、斯坦福医学院（Stanford Medicine）以及加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的研究团队共同领导。他们使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析并比较了实验室小鼠在受伤后口腔黏膜（oral mucosa）和面部皮肤的组织样本。
在口腔黏膜中，研究人员发现了一种细胞间的信号传导通路，涉及一种名为GAS6的蛋白质和一种名为AXL的酶。这种通路阻断了另一种促进疤痕形成的细胞通路，即FAK通路。当研究人员在实验小鼠中抑制AXL酶时，口腔黏膜伤口的愈合恶化，使其更接近于皮肤伤口的愈合模式。而当AXL在皮肤伤口中被激活时，这些伤口则表现出类似于口腔黏膜伤口的愈合特性，能够更高效地再生组织。
这些结果暗示了一种策略，可以用来限制身体其他部位伤口中的纤维化和疤痕形成。如果在人体中得到验证，这些发现可能会在未来带来治疗方法，使皮肤伤口能够快速且无疤痕地恢复。
该研究团队由Cedars-Sinai儿童健康执行副院长、Cedars-Sinai Guerin儿童中心执行主任、David and Meredith Kaplan杰出儿童健康主席Ophir Klein博士共同领导。他们在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表了研究成果，论文标题为“生长停滞特异性-6和血管毒素受体样信号驱动口腔再生性伤口修复”。研究团队在论文中指出：“我们的研究表明，AXL和FAK的表达分别作为再生和纤维化的指标，这为我们的研究提供了治疗潜力。”
尽管人类皮肤能够在受伤后自我修复，但不可避免地会产生疤痕组织。这些疤痕会降低皮肤的长期功能，而面部疤痕也可能会成为患者的美学困扰。目前尚无任何疗法能够预防面部疤痕或消除已形成的疤痕。“开发有效抗疤痕治疗的主要障碍是我们对疤痕形成背后的分子机制以及无疤痕修复机制的理解有限。”作者解释道。
为了寻找防止疤痕形成的疗法，Klein及其同事从口腔黏膜中获得了灵感。作者进一步指出，口腔黏膜比成年哺乳动物身体内任何其他屏障部位都能够更快、更有效地修复伤口，并且可以在一到三天内无疤痕愈合。“口腔伤口的愈合速度几乎是匹配的皮肤伤口的三倍，表现出更低的炎症反应和较少甚至无疤痕。”他们表示。然而，尽管口腔黏膜具有“显著的再生能力”，调控这种快速再生的细胞和分子机制仍不明确。Klein表示：“我们的研究始于两个问题：为什么你的口腔比皮肤愈合得更好？如果我们弄清楚这一点，能否利用这些信息进行治疗？”
为了揭示口腔黏膜伤口愈合的秘密，研究团队比较了小鼠口腔黏膜成纤维细胞（OMFs）和面部皮肤成纤维细胞（FAFs）在整个伤口愈合过程中的表现。他们发现，口腔黏膜成纤维细胞通过涉及AXL蛋白的信号通路抑制了纤维化和FAK酶。敲除AXL会重新激活FAK活性，并导致小鼠口腔伤口产生疤痕。
相反，使用GAS6蛋白刺激面部伤口中的AXL，会使伤口愈合偏向于再生性的口腔表型，从而实现更快的愈合和较轻的疤痕。
此外，在五名志愿者反复受伤后的面部和口腔疤痕中，GAS6和AXL的活性也较低，表明这一轴线在人体中得以保留。“我们假设，在异常伤口愈合的情况下，例如反复受伤后，纤维化程序‘压倒’了GAS6-AXL的抗纤维化潜力，导致该通路的表达和使用减少，FAK表达增加，从而在通常无疤痕的组织中产生疤痕。”他们写道。随后的小鼠实验表明，在反复受伤的小鼠口腔组织中，通过外源性GAS6激活AXL能够改善伤口愈合结果并减少疤痕。
作者承认，AXL驱动再生的具体机制尚不清楚，未来的研究需要进一步探讨AXL抑制FAK的分子机制。尽管如此，他们指出，这项研究代表了理解再生与纤维化驱动因素的第一步。
“不幸的是，由于我们尚未完全理解机制，目前的治疗方法无法充分解决或预防疤痕。”Klein说道，“我们的研究帮助填补了这一知识空白……这些数据表明，GAS6-AXL通路对口腔无疤痕愈合具有潜在重要性，操控它可能也有助于减少皮肤疤痕。”
作者进一步总结道：“总之，我们的研究结果全面描述了口腔黏膜再生性伤口修复的转录组特征，突出了GAS6-AXL信号如何可能导致口腔黏膜无疤痕愈合。通过应用GAS6激活AXL可以挽救反复受伤口腔黏膜的再生表型并减少皮肤疤痕。因此，GAS6-AXL通路是口腔黏膜和皮肤疤痕的潜在治疗靶点。”
根据斯坦福大学医学院Dean P.和Louise Mitchell教授、该研究的共同通讯作者Michael Longaker博士的说法，下一步是进一步确定这些临床前发现如何适用于人类，并开发改善皮肤伤口愈合的疗法。“应进行更多的临床研究，以评估AXL与人类疤痕之间的关系性质。”Longaker说道。
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