德克萨斯理工大学健康科学中心(TTUHSC)的一组科学家发表新证据表明，在常用的阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑的保护屏障——即血脑屏障(BBB)——基本保持完整。这一发现挑战了长期以来认为阿尔茨海默病导致血脑屏障"泄漏"的假设，可能重塑研究人员对疾病药物递送的思考方式。
该研究于7月23日发表在《脑脊液与屏障》(Fluids and Barriers of the CNS)期刊上，由TTUHSC阿马里洛校区杰里·H·霍奇药学院的药物科学系和脑药物发现中心研究团队，以及TTUHSC生物医学科学研究生院共同完成。Ulrich Bickel医学博士担任首席研究员和资深作者，TTUHSC研究生研究助理Ehsan Nozohouri为第一作者。共同作者包括TTUHSC研究生研究人员Behnam Noorani、Dhavalkumar Patel、Yeseul Ahn和Sumaih Zoubi。
阿尔茨海默病以记忆丧失和认知能力下降为特征。在大脑中，它表现为β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。几十年来，科学家们还一直在争论阿尔茨海默病是否会损害血脑屏障——即紧密连接的内皮细胞，它们排列在脑血管内表面，充当安全门，通过特定转运蛋白阻挡有害物质同时允许必需营养物质进入。
Nozohouri解释道："血脑屏障排除了99%的大分子（如蛋白质）和95%以上的小分子，包括许多药物。这就是为什么了解它在阿尔茨海默病中是否保持完整至关重要，特别是对于开发有效治疗方法而言。"
为探索这一问题，Nozohouri及其同事使用了Tg2576小鼠——一种形成淀粉样蛋白斑块的、经过充分研究的阿尔茨海默病模型。研究团队给小鼠注射了一种无害的测试分子[¹³C₁₂]蔗糖，这种分子通常很难穿过血脑屏障。通过使用高灵敏度分析工具（液相色谱串联质谱法，即LC-MS/MS）和先进的组织采样方法（激光显微切割），他们追踪了蔗糖是否泄漏到不同的脑区。他们的主要发现包括：
- 未检测到重大泄漏：在阿尔茨海默病小鼠和健康对照小鼠中，无论年轻还是年老，大脑中的蔗糖水平都极低，表明屏障完整。
- 区域稳定性：参与记忆和认知的关键脑区在各组之间没有差异。
- 结构保持：即使在淀粉样蛋白斑块周围，紧密连接蛋白——将血脑屏障细胞密封在一起的"砂浆"——也基本未受影响。
综合这些结果表明，尽管在斑块附近可能发生小的局部变化，但血脑屏障作为一个整体在此模型中仍保持其保护功能。
Nozohouri说："我们的发现挑战了阿尔茨海默病中血脑屏障广泛泄漏的假设。这意味着药物递送策略可能需要基于屏障并未广泛受损的理解来设计。"
尽管Tg2576小鼠模型提供了宝贵的见解，Nozohouri强调需要更多能更紧密模拟人类生理的模型。已有一些被FDA批准的单克隆抗体类药物，它们显示出一些减缓认知能力下降的能力。
Nozohouri表示，作为研究的下一步，团队可以研究已批准单克隆抗体的啮齿动物版本，以确定是否存在由微出血或脑肿胀引起的任何可能泄漏，这些可能会导致血脑屏障功能异常。
他说："关于阿尔茨海默病如何影响大脑防御，我们还有很多需要了解。我们的最终目标是更好地预测药物在患者体内的行为，以便我们能够设计真正有效的治疗方法。"
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