未来的制药设施：满足突破性疗法的生产需求 - 创新药物

通过系统性地引入创新设备，制药行业能够突破效率、敏捷性和质量的极限，使患者更快、更经济地获得突破性疗法。若干关键性前沿技术和特点正引领制药制造的下一次演进，促进诸如提高灵活性、更高效的质量评估以及在生产线上对疗法的无缝管理等益处的实现。

通过一次性使用技术实现灵活性和小批量生产

传统上，制药生产中使用的设备和设施都是为特定产品或剂型专门设计的。虽然这使设施能够持续生产特定疗法或剂型，但专门设计的设备缺乏灵活性，无法快速适应新的生产需求。相比之下，当今制药行业必须在供应链波动中前行，同时生产日益复杂和个性化的疗法。为适应这些市场趋势，制造商正越来越多地转向灵活、经济高效的一次性使用系统（SUS），这种系统能够在单一设施内生产多种疗法，为小批量生产最大化生产效率，并保持高质量的产品质量和安全标准。

与必须在批次之间手动清洗和灭菌的可重复使用不锈钢或部分一次性系统相比，SUS中的设备旨在一次性使用后即丢弃（1）。从高层次来看，SUS通过提高生产线切换以适应不同批次或产品生产的速度来改善产量。就环境影响而言，SUS可以减少定期消毒设备所需的化学品、水和能源（2）。此外，业界仍在持续改进整个制造生命周期中的可持续行为，例如回收一次性废弃物（3）。

使用一次性技术的设施，如2023年国际制药工程协会（ISPE）年度总体设施奖（FOYA）获奖者，已通过降低污染风险简化了生产流程（4）。利用一次性设备的制造商能够根据市场需求和疗法批准情况，扩展单一设施可生产的剂型和疗法数量。

通过封闭系统提高产品完整性和灵活性

封闭式系统设计是另一种促进灵活性同时可能提高产品完整性的进步。封闭系统在制造过程中构建和操作，以防止产品暴露在室内外环境中（5）。这项技术令人兴奋，因为它能够帮助确保产品完整性、降低污染风险并提高设施灵活性。作为额外优势，封闭系统往往具有更少的步骤和操作干扰，简化流程并减少处理时间。它们还可以通过减少过程中对人工干预的需求来提高工人安全。制药制造的未来可能会继续建立在封闭系统所展现的优势之上。

通过连续制造加快产品上市

传统制药制造常常因运营挑战而受阻，这些挑战限制了设施的能力并减慢了生产速度，阻止患者获得所需疗法。连续制造可以帮助克服这一问题。

连续制造将先前开发或许可的分步批次操作流程转变为连续流动（6）。在连续制造流程中，可以省去必须暂停制造过程进行采样和测试的步骤。此外，由于操作可以持续较长时间，连续制造可以缩短周期时间，增加使用相同设备制造的产品数量。这可能会在保持产品质量的同时降低运营成本，最终加速疗法的上市。

虽然连续制造已经开始更广泛地实施，但其在不同剂型间的应用程度各不相同（7）。例如，小分子的连续制造实施可能进展更快，因为其过程特征明确且定义清晰。相比之下，大分子因其更复杂的制造过程而构成挑战。

为促进广泛采用，某些因素必须在不同剂型间得到克服（8）。当将分步过程转变为连续流程时，制造商必须找到方法来控制和/或验证关键工艺参数在新流程运行期间是否得到满足。要在现有、已获许可的产品上实施连续制造，必须进行广泛的可比性测试，并完成必要的备案和审批。与此相关的时长和成本可能是一个令人望而却步的障碍。对于新疗法尤其如此，因为创建连续流程所需的必要设备、技术和工艺理解必须从头构建。因此，连续制造的实施仍在许多商业流程和设施中处于发展阶段。

通过过程分析技术提高质量减少浪费

在整个生产过程中评估疗法的质量和安全性是另一个适合技术进步的领域，特别是过程分析技术（PAT）。PAT包括在生产线旁或生产线上的技术，用于采样、测试和分析产品，确保达到质量基准。PAT可以提供及时的质量和性能测量，确保最终质量，同时消除了暂停流程、取样并送检的需要。PAT不仅可能为制造商节省时间，还可以减少浪费，这对于必须小批量生产的个性化疗法来说是一项有价值的进展。在2000年代初美国食品药品监督管理局（FDA）的鼓励下（9），PAT现在被广泛视为制药制造中一项重要且必要的转变，与其他创新（如连续制造）相辅相成。

PAT的实施为制造过程提供了大量实时数据，使优化和缺陷检测成为可能。当实时数据可用时，制造商可以轻松发现工艺是否偏离预期性能参数，并在需要时采取纠正措施。从长远来看，PAT提供的数据有助于构建操作知识，使制造过程能够持续改进。

与连续流处理类似，PAT广为人知，但其实施程度在不同剂型间有所不同。虽然某些核心技术已经存在，但PAT通常在小分子口服固体制剂制造中更为普及。相比之下，在大分子或更复杂的疗法（如生物制品和细胞与基因疗法）制造中实施PAT（10）仍处于早期阶段。实施差异有多种原因，但不同制造过程的复杂性增添了独特的难度。此外，对许多制造商而言，找到或开发足够坚固以进行商业操作的PAT传感器或设备颇具挑战性。当考虑到基于实验室的流程和设备必须适应实验室外的制造使用时，这一挑战尤为突出。尽管存在这些挑战，持续的创新已使一些设施（包括近年来ISPE FOYA类别决赛入围者和获奖者）能够实施PAT，表明该技术的发展势头正在增强（11,12）。

通过数字化和数字孪生实现行业创新

迄今为止讨论的技术的实施，得益于全数字化验证、无纸化制造操作和自动化的日益普及。在整个行业中，信息、记录和流程的数字化继续作为创新的基础。

展望未来，诸如数字孪生实施等技术创新将为更复杂或独特的疗法的制造过程提供有价值的预测洞察（13）。数字孪生是一个实际设施的数字化、虚拟模拟或模型，结合数据、机器学习和人工智能。重要的是，数字孪生通常连接到现实世界的传感器，因此基于真实世界数据构建和训练。制造商可以使用数字孪生来模拟或模拟制造流程以预测结果。数字孪生还可以提供预测性分析，找出制造过程中可能高风险、存在问题或对成功至关重要的区域。数字孪生已经用于规划和评估设施设计、模拟风险场景和培训员工。尽管构建稳健准确的数字孪生面临挑战，但其价值和能力——赋予制造商基于数据做决策并避免未来问题的能力——使其成为数字化领域的一项令人兴奋的创新。

进入制药制造的下一次演进

在通常缓慢而谨慎的领域中，许多治疗领域的持续进步令人振奋。然而，用于将先进疗法从开发推向商业化的技术和流程也必须演进。幸运的是，创新者已经迎接了这一挑战，为未来可获得的优质疗法带来了希望。

参考文献

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