开发新药是一个漫长、昂贵且复杂的过程，风险显著。尽管数十年的科学进步和数十亿美元的研发投资，约90%进入临床试验的药物最终失败。通常，这是因为用于预测药物在人体中行为的临床前模型不够生理相关，无法准确预测药物的有效性和安全性。
多年来，动物模型在临床前药物开发中发挥了重要作用，帮助研究人员了解疾病机制并评估潜在的安全风险。尽管方法已大幅改进，但传统模型仍然无法完全捕捉人类生理学的复杂性。因此，研究人员正逐渐将重点从改进动物模型转向开发更具预测性的人类相关系统。
这一思维转变催生了新方法学（New Approach Methodologies, NAMs）——这是一系列不断发展和扩大的技术，旨在改进我们研究疾病、预测新药安全性和有效性以及评估其他监管产品的方式。
NAMs不是依赖单一创新，而是将干细胞生物学、类器官、器官芯片技术和人工智能（AI）的进步结合起来，创建更符合人类特点的药物发现方法。
据斯坦福心血管研究所所长、Greenstone Biosciences联合创始人Joseph C. Wu博士介绍，NAMs的前景在于它们能够协同工作。
"新兴范式不是替代，而是整合，"Wu解释道。"计算机模拟方法能够高效地进行优先排序和设计，而实验性NAMs则提供机制验证和转化基础。 together，这个互补框架支持更具有预测性、可扩展性和以人为中心的药物发现流程。"
NAMs：用于人类相关研究的不断增长的工具包
"新方法学"一词用来描述一系列技术，每种技术都旨在回答不同的科学问题。
干细胞衍生模型，包括由诱导多能干细胞（iPSCs）生成的模型，使研究人员能够在实验室中培养特定类型的细胞（例如心脏、大脑或肝脏细胞）。类器官则更进一步，使这些细胞能够自我组织成微型三维组织，重现器官结构和功能的关键方面。同时，器官芯片和微生理系统可用于重现活体组织的物理和机械环境，让科学家能够在更符合生理条件的情况下研究细胞反应。
越来越多地，这些实验系统与AI驱动的计算模型配对，后者能够分析海量数据集、识别模式并预测潜在疗法在实验室物理测试前的表现。
重要的是，这些技术并非相互竞争以取代彼此。它们应被视为一个相互关联的工具包，一种方法的优势可以平衡另一种方法的局限性。
例如，AI正在改变药物发现的最早阶段。计算模型可以快速搜索庞大的化学库、识别有前景的药物靶点，并在传统实验室方法所需时间的一小部分内预测潜在毒性。
"计算机模拟方法在药物发现流程的早期和中期阶段提供了最大价值，特别是在靶点识别、分子设计和安全性预测方面，计算可扩展性加速了时间表并降低了成本，"Wu说。"通过用计算探索替代物理通量，这些方法能够以以人为中心和人群规模更快地探究疾病生物学和化学空间。"
Wu强调，计算方法还扩展了对以前未充分探索的化学空间的访问，例如通过系统挖掘天然产品中隐藏的多样性。
除了生成新的实验数据外，AI驱动的方法还可以帮助研究人员重新审视现有的临床和真实世界数据集。通过回顾性分析这些大数据集，计算模型可能会发现之前被忽视或在临床试验中难以检测到的药物反应人群特异性差异。
然而，计算建模只是拼图的一部分。"后期转化和机制验证仍然更依赖于实验系统，"Wu指出。
他继续说道："模型性能受到数据质量、代表性、标准化的限制，预测往往缺乏机制分辨率。因此，iPSC衍生模型、类器官和器官芯片平台等以人为中心的系统对于验证生物效应和评估功能结果至关重要。"
用NAMs捕捉人类生物学的多样性
NAMs最重要的优势之一是它们能够更好地反映人类群体中存在的多样性。
传统临床前模型通常难以解释影响个体患者对药物反应的遗传、生物学和环境差异。例如，参与药物代谢或运输的基因变体可能改变个体发生不良事件或治疗失败的风险，而基于性别的差异也可能影响治疗反应。
随着对这些局限性认识的提高，研究人员正有意识地确保离体和组织切片模型更好地反映生物多样性（即男性和女性来源）。
人类衍生模型通过整合来自不同捐赠者的细胞并与能够大规模分析变异的计算方法相结合，有助于解决这一挑战。
Wu认为，这可能从根本上改变研究人员评估药物安全性和有效性的方式。"计算机模拟模型与基于干细胞和类器官的NAMs的整合，为系统捕捉遗传背景、年龄、性别和环境暴露等因素的人类多样性创造了强大机会，"他说。"这种综合框架能够以前所未有的方式对药物疗效和安全性进行回顾性和前瞻性评估。"
例如，在药物诱导的心脏毒性研究中，组合NAM平台可以设计用于评估特定安全风险，帮助研究人员了解不同毒性机制，包括心律失常、纤维化和线粒体功能障碍，同时考虑个体之间的差异。
大规模iPSC生物库以及"细胞村落"和"类器官村落"等新兴概念——在协调系统中一起生长和研究的不同人类细胞类型或细胞模型的集合——可能使研究人员能够在临床试验开始前模拟整个患者群体对治疗的反应，帮助识别最可能受益的个体，同时降低意外不良事件的风险。
建立对新方法学的信心
尽管NAMs具有潜力并越来越受欢迎，但它们并非"完美无缺"。
许多实验系统仍需在成熟度和可重复性方面进行改进，而AI模型仍然高度依赖用于训练它们的数据质量和多样性。同时，监管机构需要强有力的证据，证明这些方法能够持续提供可靠且具有临床意义的结果。
据Wu称，合作是帮助克服这些挑战的关键。
"转化采用面临的最紧迫瓶颈分为三大类：生物学保真度、数据质量和监管信心，"他解释道。"增强信任将取决于在学术界、工业界、临床医生、公众、监管机构和患者倡导团体之间展示稳健性和透明度，同时不减缓创新。"
Wu认为，该领域不应试图一夜之间取代现有方法，而应专注于开发标准化验证框架，并整合能够共同为决策提供更强证据的互补技术。
实现NAMs的潜力将需要更紧密地整合AI驱动的预测与细胞和类器官模型，由标准化方法、FAIR数据共享和明确的监管路径支持。他补充说，自动化、可扩展性和全球合作将是推动NAMs超越专业环境并实现更广泛采用的关键。
新一代药物发现
随着NAMs的不断发展，其影响可能远远超出实验室。实现其全部潜力将需要新的研究人员培训方法，以及学术界、工业界和监管机构之间更紧密的合作。
"当前的学术和行业培训模式奠定了坚实的基础，但尚未完全适应AI、类器官和监管科学融合的未来，"Wu说。"我们可能需要朝着一种新型药物发现科学演进，而不是取代现有模式。"
NAMs帮助研究人员构建更能反映人类生物学复杂性和多样性的生物学相关模型，如果它们在设计时有意识地考虑到可访问性、标准化和全球合作，它们还提供了使药物发现民主化的独特机会。
然而，Wu警告说，这些技术"可能会面临集中在资源丰富的机构中的风险，特别是考虑到所涉及的技术复杂性、基础设施需求和数据要求。"
"最终，目标不仅仅是培训更多科学家，而是建立一个嵌入协作生态系统中的多学科劳动力。通过将技术创新与监管洞察和社会责任通过公私合作伙伴关系驱动的框架相结合，我们可以赋能新一代科学家，将NAMs驱动的进步转化为实用、可信且全球可访问的解决方案，"Wu总结道。
进一步阅读
对于对新方法学在药物发现中作用感兴趣的读者，以下文章提供了额外的视角：
- Wu X, Wu MA, Zou J, Kleinstreuer N, Wu JC. 用新方法学重新构想以人为中心的药物开发。Science. 2026;392(6796):371-378.
- Liu W, Pang PD, Wu CA, Tagle D, Wu JC. 药物发现的新方法学。Cell. 2026;189(7):1877-1903.
- Herron TJ, Brüning-Richardson A, Gough JE, et al. 动物测试的替代方案是未来——现在是期刊、资助者和科学家拥抱它们的时候了。Nature. 2025;646(8086):799-801.
常见问题
为什么传统临床前药物开发模型失败？
传统临床前模型经常失败，因为它们不能准确捕捉人类生理学的复杂性，导致对药物在人体中的安全性和有效性预测不佳。
NAMs相比传统模型有哪些优势？
NAMs能够考虑个体间的遗传和环境差异，提高研究的可重复性和可靠性，并通过AI驱动的方法加快药物发现速度并降低成本。
什么是药物发现中的新方法学（NAMs）？
NAMs是一系列不断发展和扩大的技术，旨在改进疾病研究、新药安全性和有效性预测以及监管产品的评估。它们包括干细胞生物学、类器官、器官芯片技术和人工智能方面的进步。
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