2019年，就在新冠疫情爆发前夕，肿瘤学研究员巴里·哈德森将他的实验室从迈阿密大学搬到了乔治城大学。由于疫情导致许多大学缩减了研究活动，新实验室的建立略有延迟。
"这导致我们最终……拥有了大量小鼠，"哈德森说。当团队重启工作时，大多数小鼠已超过一岁，达到"老年"阶段。哈德森意识到这是一个研究老年动物癌症的独特机会，这尤其重要，因为老年人在某些癌症（包括乳腺癌）中的预后往往更差。
尽管如此，大多数乳腺癌研究人员使用两至三个月大的小鼠进行工作，这相当于15-20岁的人类。"人们其实并不清楚老年小鼠体内癌症会发生什么，"哈德森说。
如今，通过使用老年小鼠，哈德森及其团队发现，衰老通过一种促进炎症的细胞表面受体显著增加了乳腺癌转移。他们发表在《通讯生物学》上的研究结果揭示了衰老如何改变宿主环境以增强癌症侵袭性，并为控制老年癌症患者的转移提供了潜在治疗靶点。
曼彻斯特癌症研究中心的癌症生物学家弗朗西丝·特雷尔（未参与此项研究）表示，已有少数研究人员表明，与年轻小鼠相比，老年小鼠的微环境对转移更为有利。"这又是一项真正证明我们需要在老年环境中研究乳腺癌转移的研究。"
乳腺癌转移随年龄增长而增加
在这项研究中，哈德森及其团队将不同类型的乳腺癌细胞植入相当于20岁年轻人的三个月大小鼠，或植入相当于65岁人类的21个月大小鼠体内。即使原发肿瘤生长在各年龄段相似，老年小鼠表现出明显更高的肺转移率。
虽然哈德森预期随着年龄增长癌症侵袭性会增强，但他对程度感到惊讶。"当我第一次看到结果时，我都不相信，"他回忆道。"结果非常显著。"
研究人员接下来调查了这一现象背后的分子机制。他们聚焦于晚期糖基化终末产物受体(RAGE)，这是一种与衰老和癌症相关的促炎分子。先前研究表明，RAGE增强肿瘤细胞存活和侵袭能力，促进乳腺癌转移。
当研究人员将乳腺癌肿瘤植入缺乏RAGE编码基因的老年小鼠时，与野生型小鼠相比，转移明显减少。与此一致，研究人员还观察到老年小鼠肿瘤和转移组织中激活RAGE的分子水平升高。
荧光显微镜显示，这些配体与髓系免疫细胞共定位，表明在老年小鼠中，是肿瘤微环境中的免疫细胞而非肿瘤细胞本身产生RAGE配体。研究人员还观察到老年野生型小鼠中促炎和促进肿瘤进展的细胞因子分泌增强，而在RAGE基因敲除小鼠中则不存在这一现象。这表明宿主RAGE有助于在老年动物中形成促转移的肿瘤微环境。
哈德森表示，这些证据表明RAGE在年龄依赖性转移中的关键作用"相当令人满意"。
![图示：老年转移性乳腺癌小鼠的肺组织免疫荧光显示表达RAGE配体（红色）的炎症细胞、RAGE（绿色）和细胞核（蓝色）。]
Sunita Chopra（哈德森实验室），乔治城隆巴迪综合癌症中心
RAGE依赖性癌症侵袭性在衰老中的临床意义
最后，哈德森及其团队通过分析1000多名乳腺癌患者的资料，调查了他们发现的临床相关性。他们观察到，编码RAGE的基因表达水平越高，患者预后越差，这种相关性在55岁以上女性中更为明显。
哈德森表示，这些结果可能为老年癌症患者提供特定的治疗靶点。他补充说，在年轻小鼠中研究癌症反映了一种不同的宿主状态。"一些药物不起作用的原因可能是它们在免疫状态与大多数患病人群不符的情况下开发的，"他解释道。
特雷尔表示同意。"通过在[年轻]小鼠中研究这些过程，我们错过了许多支撑转移的相关生物学机制，"她说。"这项研究揭示了一些年龄依赖性机制。"
然而，特雷尔指出，研究人员仅研究了肺转移。"在乳腺癌中，我们还会在其他部位发生转移：骨骼、肝脏和大脑，"她说。她补充说，尚待观察这些通路是否也会驱动其他乳腺癌亚型以及其他癌症中转移的增加。
特雷尔还指出，研究人员使用了全身RAGE基因敲除模型。"因此，你并不真正知道哪些细胞或区域实际上对这一表型有贡献并起重要作用。因此，很难确定机制，"她说。
"在机制方面，我们真的只是触及了表面，"哈德森同意道。"我们只是暗示了它，但没有深入研究……微环境中驱动这一现象的主要细胞类型是什么。"他补充说，RAGE可能只是促进年龄相关转移的分子之一。
研究人员计划进一步调查，并研究靶向RAGE的药物对老年小鼠癌症转移的影响。"年龄是癌症最强的风险因素，"哈德森说。虽然人们无法改变自己的"实际年龄"以获得更好的癌症预后，"我们能否利用这类分子和方法来影响人们对癌症治疗的反应？"他问道。
参考文献
- Jackson EB, et al. Does age affect outcome with breast cancer? Breast. 2023;70:25-31.
- Wang S, et al. Correlation between mouse age and human age in anti-tumor research: Significance and method establishment. Life Sci. 2020;242:117242.
- Miller P, et al. Aging promotes a RAGE-dependent increase in breast cancer metastasis. Commun Biol. 2026
- Kwak T, et al. Targeting of RAGE-ligand signaling impairs breast cancer cell invasion and metastasis. Oncogene. 2017;36(11):1559-1572.
【全文结束】