2025年五大最痛苦的临床试验失败案例
2025年12月15日 | 9分钟阅读
每年在生物制药领域都会经历艰难的失败，2025年也不例外，尤其是针对神经系统疾病的公司。一些失败拆散了合作伙伴，一个特别恶劣的案例甚至导致整个公司的终结。
失败是生物制药行业的常态：据估计，约90%的在研药物注定失败。对于针对神经系统适应症的资产，这一比例更高，在二期/三期开发中约85%的资产以失败告终。
要在药物开发领域生存，公司必须接受失败的可能性。它们可能投入数年的密集研究和临床工作——更不用说数百万乃至数十亿美元——用于一个候选药物，结果却在临床开发中受挫，使它们回到原点。
然而，某些失误造成的伤害尤为严重。特别糟糕的失败可能导致生物技术公司完全放弃药物研发，甚至大规模裁员；另一些则可能瓦解长期合作伙伴关系，甚至迫使整个公司关闭。
本文中，《BioSpace》回顾了2025年一些代价最高的临床失误，并评估了由此产生的连锁反应。
TIGIT靶点困境导致iTeos公司关闭
5月，iTeos治疗公司遭遇了一场最终致命的临床失败。
根据2021年签订的合同，这家前马萨诸塞州生物技术公司曾与制药巨头葛兰素史克合作开发belrestotug。该药物原用于肺癌和头颈癌治疗，是一种结合TIGIT蛋白的单克隆抗体。TIGIT作为癌症靶点素以高风险著称。
多家公司曾尝试利用TIGIT通路治疗癌症但均告失败，包括罗氏去年因tiragolumab接连遭遇后期试验失利。其他行业巨头如默克和百时美施贵宝同样被TIGIT靶点击倒。
尽管如此，iTeos与葛兰素史克仍坚持推进belrestotug——原因充分。在去年欧洲医学肿瘤学会会议上，合作伙伴公布了GALAXIES Lung-201试验的中期数据，显示非小细胞肺癌患者确认客观缓解率约60%。belrestotug还在七周内将循环肿瘤DNA水平抑制高达97%。
然而这种乐观未能持久。5月发布的后续数据显示，belrestotug在关键次要终点无进展生存期方面未表现出具有临床意义的改善。同期进行的头颈癌中期研究数据同样令人失望，缓解率未显示显著获益。
这些欠佳结果导致葛兰素史克终止合作，迫使iTeos进入生存模式并寻求业务战略替代方案。
仅两周后，这家陷入困境的生物技术公司决定逐步停止运营——直到7月清理公司Concentra Biosciences敲门收购。每股10.047美元的报价略低于iTeos当时的估值，但鉴于其岌岌可危的财务和管线状况，公司董事会一致同意此次收购。
葛兰素史克与Alector终止痴呆症药物合作
Alector的处境与iTeos颇为相似：两家公司曾共享葛兰素史克这一强大合作伙伴，今年早些时候，这家加州生物技术公司同样遭遇关键性试验失败。但Alector面临的后果尚未如此毁灭性。
2021年7月，Alector与葛兰素史克建立合作，大型制药商预付7亿美元并承诺高达15亿美元的里程碑付款，共同推进两项神经领域资产。其中之一是单克隆抗体AL001，后命名为latozinemab。该药物通过调节一种名为颗粒蛋白原的蛋白浓度来调控大脑免疫活性。
双方旨在利用这一作用机制对抗额颞叶痴呆症，并共同开展了针对约110名携带或存在颗粒蛋白原突变相关额颞叶痴呆风险患者的三期INFRONT-3研究。然而10月公布的成果并非预期所料。
葛兰素史克与Alector当时报告，虽然latozinemab确实对颗粒蛋白原水平产生"显著影响"，但未能显著延缓额颞叶痴呆症进展。该药物对MRI扫描和其他液体生物标志物——INFRONT-3的关键次要终点——也未显现明显效果。
这次令人失望的中期表现促使合作伙伴彻底放弃latozinemab——Alector为此裁减近半员工以节省现金，"确保其产品管线持续进展"，据10月22日新闻稿披露。
此举紧随Alector在2024年11月与艾伯维合作的阿尔茨海默病抗体AL002高调失败后裁员17%的决定。
但与iTeos不同，Alector仍维持与葛兰素史克的合作关系。根据2021年协议的第二项资产nivisnebart目前处于阿尔茨海默病早期治疗的二期开发阶段。该药物作用机制与latozinemab类似，通过提升颗粒蛋白原浓度来应对认知衰退。
nivisnebart中期试验的入组工作已于4月完成，独立中期分析预计将于2026年上半年公布。
诺和诺德GLP-1类药物在阿尔茨海默病领域折戟 为艰难2025年雪上加霜
在神经领域同样未能取得实质性进展的还有诺和诺德。上月，这家肥胖治疗巨头在其重磅GLP-1类药物semaglutide的阿尔茨海默病研究中遭遇两项后期试验失败。
在三期EVOKE和EVOKE+研究中，semaglutide治疗改善了疾病生物标志物，但未对阿尔茨海默病产生具有临床意义的效果。诺和诺德在两项试验中招募了逾3800名患者，将口服semaglutide与标准治疗联合方案同安慰剂进行比较。
市场对EVOKE项目的预期不高但存希望。BMO资本市场分析师在11月24日的报告中称，鉴于"对阿尔茨海默病病因学理解有限以及GLP-1类药物在延缓疾病进展中可能发挥的作用"，这些研究对诺和诺德而言是"高风险、高回报的机会"。
然而此次失败对该丹麦制药商前景不利，该公司今年已历经大幅裁员、Wegovy市场份额萎缩、首席执行官更替、董事会重组以及最近对肥胖新锐企业Metsera有争议的收购要约引发的投资者强烈质疑。年内至今，诺和诺德股价已损失逾50%价值。
除影响公司业务外，上月EVOKE试验失败还暗示了GLP-1药物类别的局限性。该类别药物在肝病、肾病、癌症、成瘾及神经退行性疾病等领域曾展现治疗潜力。
事实上，近几个月积累的证据指向GLP-1类药物对各种神经退行性疾病的潜在价值。例如今年7月的一项回顾性队列分析显示，使用GLP-1治疗的患者相比其他降糖药物使用者患痴呆症的可能性降低37%。2024年12月，两项连续论文也发现了semaglutide和诺和诺德上一代GLP-1类药物利拉鲁肽的神经保护信号。
目前尚不清楚EVOKE失败将如何改变行业对GLP-1类药物测试神经退行性疾病的方法和未来意愿。
百时美施贵宝Cobenfy在精神分裂症试验受挫
神经领域今年对生物制药公司而言堪称严峻挑战。4月，百时美施贵宝新近获批的精神分裂症药物Cobenfy在三期ARISE试验中失败，无法在联合非典型抗精神病药物时显著降低症状严重程度。
针对此次后期挫折，Leerink Partners分析师对Cobenfy的整体临床特征提出质疑。分析师在4月22日致投资者的报告中指出，该药物"潜力可能远低于我们最初预期"。令人失望的ARISE数据促使Leerink将Cobenfy的长期收益预测从58亿美元大幅下调55%至26亿美元（2030年）。
Cobenfy口服给药，结合了靶向M1和M4毒蕈碱受体以缓解精神分裂症症状的毒蕈碱激动剂xanomeline，以及管理副作用的毒蕈碱拮抗剂trospium。该药物去年9月的获批被誉为实践变革，标志着30多年来首个新的精神分裂症治疗类别。
通过ARISE试验，百时美施贵宝旨在将Cobenfy的辅助用途拓展至对当前抗精神病药物方案反应不足的患者。然而截至7月底，Cobenfy在此适应症的前景仍悬而未决：首席医学官Samit Hirawat在公司第二季度财报电话会议上告诉投资者，"尚未收到监管机构的任何反馈"。
与此同时，投资者和分析师正热切期待即将公布的三期ADEPT-2研究结果。该研究正在测试Cobenfy治疗阿尔茨海默病患者精神病症状的效果。根据联邦临床试验数据库，该研究已于2025年7月31日结束，分析师原预期数据将即刻公布。
然而12月3日，百时美施贵宝宣布在"少数研究站点"的试验执行中发现"异常情况"，需招募更多患者入组。
ADEPT-2数据以及同样针对阿尔茨海默病精神病开展的后期ADEPT-1和ADEPT-4研究数据，预计将于2026年底前公布。
辉瑞镰状细胞疗法三期试验失败 再添全球血液治疗失望
辉瑞今年在临床开发中屡遭挫折。8月的重大失误是该公司的在研抗体inclacumab在镰状细胞病后期研究中失败。
辉瑞在三期THRIVE-131研究中测试inclacumab，该研究招募了240多名前一年经历2至10次血管闭塞危象的患者。THRIVE-131将P-选择素抑制剂inclacumab与安慰剂进行比较，结果显示该候选药物在48周试验中未能显著改善血管闭塞危象。
辉瑞当时未提供THRIVE-131的具体数据，仅表示inclacumab"未达预期"。该公司后续对inclacumab的计划尚不明确，但在第三季度财报中宣布因试验失败计提2.6亿美元减值损失。
然而对辉瑞而言更关键的是，此次后期失误进一步质疑了其业务发展能力。inclacumab是辉瑞通过2022年8月以54亿美元收购全球血液治疗公司获得的资产。
多年来，这笔交易对这家纽约制药商而言并未奏效。2024年3月，辉瑞因"入组不足及相关招募挑战"终止了两项inclacumab后期研究。几个月后，同年9月，辉瑞因新安全数据显示血管闭塞危象发生率升高及死亡风险增加，将全球血液治疗交易的核心资产——镰状细胞病药物Oxbryta撤出市场。
此次收购对辉瑞而言堪称决策失误，激进投资者Starboard Value在2024年10月的报告中称之为"失败交易"，声称该收购"震惊业界并引发对其业务发展能力的严重质疑"。Starboard当月斥资10亿美元购入辉瑞股份以期扭转局面，但已于上月出售所持股份。
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