细胞疗法是一个充满希望且迅速发展的领域，具有改变多种疾病治疗方法的潜力。它主要被用于治疗癌症，但也在扩展到其他不治之症，如自身免疫性疾病和心脏纤维化。
“细胞疗法在治疗需要替换或修复的疾病或损伤方面具有巨大的潜力，”加州大学洛杉矶分校（UCLA）布罗德干细胞研究中心教授兼微生物学、免疫学和分子遗传学副系主任April Pyle博士解释说。“它们可以直接将新细胞输送到需要特定组织或器官系统细胞的患者体内。”
“这些细胞可以来自匹配的供体（同种异体），也可以从患者体内分离出来，在实验室中处理后再回输到同一患者体内（自体），”贝勒医学院儿科血液学、肿瘤学及细胞和基因治疗方向的博士后研究员Ahmed Gad补充道。
这个广泛的定义意味着输血和骨髓移植也被视为细胞疗法的一种，但最近，该术语更多地用来指代特定细胞群体的转移，包括干细胞和免疫细胞。
免疫细胞疗法
免疫细胞疗法通过分离并处理特定的免疫细胞群体来进行治疗干预。第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的是sipuleucel-T，这是一种针对晚期前列腺癌患者的树突状细胞（DC）疗法，适用于对激素治疗无反应的男性。
Gad将sipuleucel-T描述为“一种系统性的破解”，其中DC作为“专业的抗原呈递细胞”，能够检测来自病原体、突变蛋白或外来组织的外源性抗原。DC会前往受伤部位，吞噬蛋白质，将其消化成小肽（表位），并在表面与人类白细胞抗原（HLA）一起呈现，然后移动到淋巴结，那里有T细胞和B细胞驻留。
在治疗过程中，患者的DC被分离并在实验室中与合成的前列腺癌蛋白一起培养。然后将其重新注入患者体内，以激活T细胞——Gad称之为“专业的杀手”——寻找并摧毁显示HLA和特定于前列腺癌蛋白的外源性抗原的癌细胞。
此后，FDA已经批准了多个T细胞疗法产品，包括那些带有转基因T细胞受体（tgTCR）或嵌合抗原受体（CAR）的产品。
CAR T细胞疗法和癌症
Gad的实验室专注于CAR T细胞疗法（图1），他称之为“结合了两个世界最佳特性的工程T细胞疗法”。主要用于肿瘤学，从患者体内提取的T细胞被“设计成表达一种合成的表面受体，该受体具有抗体的抗原结合域与T细胞受体信号机制的融合；这种融合就是‘嵌合’这个名字的由来”。
图1： 在CAR T细胞疗法中，T细胞从血液中分离出来，并经过基因改造以表达靶向癌症的CAR。经过改造的细胞随后扩增并回输给患者。图片来源：Technology Networks.
当CAR的抗体衍生抗原结合域识别肿瘤细胞表面的抗原时，会形成一个免疫突触——CAR T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用点。这触发下游信号传导，招募共激活、共抑制和粘附分子到免疫突触。这些相互作用导致CAR T细胞在免疫突触处招募致命机制来杀死癌细胞。
Gad表示，CAR T细胞疗法“与任何患者的癌症都兼容，并且可以很容易地针对任何肿瘤相关表面蛋白进行工程改造。”他的实验室正在开发针对脑癌和骨/肉瘤癌症的HER2 CAR T细胞疗法。
为了更好地了解CAR T细胞成功的微观决定因素，Gad的研究集中在CAR免疫突触（CARIS）上，这是“CAR T细胞和癌细胞之间的战场”，以及在那里发生的事件。这提供了对CAR T细胞和肿瘤细胞在战斗中使用的策略的更好洞察，并可以推动具有更好治疗能力的CAR T细胞的工程改造。在他们最近的研究论文中，Gad及其同事发现两种最常见的CAR T细胞设计——CD28信号和41BB信号CAR T细胞——使用了两种不同的杀伤策略。
“CD28 CAR T细胞是连续杀手，”Gad解释说。“它们能够快速杀死一个癌细胞并转移到下一个目标。”它们成功的原因在于它们有短暂的突触相互作用，“在这种相互作用中，它们可以将有毒颗粒‘手榴弹’聚集到突触并向肿瘤细胞释放。这些手榴弹在肿瘤细胞膜上制造孔洞，使有毒蛋白质进入并杀死它。”
第二种设计，41BB CAR T细胞，Gad称之为“合作杀手”：“当它们看到肿瘤时，它们会分裂成更多的CAR T细胞。多个CAR T细胞然后绑定到单个癌细胞。它们有更持久的相互作用，依赖于更慢性的杀伤机制，即CAR-T上的Fas配体与肿瘤细胞表面的Fas受体之间的慢性相互作用。”
在分子水平上，Gad发现CAR与脂筏的相互作用动力学影响CAR T细胞的癌症杀伤行为。“例如，CD28 CAR T细胞与癌细胞之间短暂的细胞相互作用反映了CD28 CAR分子与CAR T细胞膜脂筏之间短暂的分子相互作用，”Gad解释说。
“同样，41BB CAR T细胞持久的CARIS与41BB CAR分子与CAR T细胞膜脂筏之间持久的相互作用有关。这一知识可以指导我们控制CAR招募到CARIS的动力学，从而控制CAR T细胞使用的杀伤策略。”
干细胞疗法
干细胞的独特之处在于它们可以分化成感兴趣的细胞类型，因此在细胞疗法中非常有用。
“有两种不同类型的干细胞：多能干细胞，可以产生特定组织的细胞（例如，血液干细胞）；或者全能干细胞，可以产生身体的三大谱系（例如，中胚层、外胚层和内胚层），”Pyle解释说。
“全能干细胞的强大之处在于它们可以在培养皿中生成大多数甚至所有细胞类型，并且可以从每个患者身上生成，以实现个性化医学方法来治疗疾病，”Pyle说。
干细胞疗法或再生医学利用干细胞或其衍生物来促进患病、功能失调或受损组织的修复反应。干细胞在实验室中培养并操纵以发展成特定类型的细胞，然后输注给患者。
Pyle研究人多能干细胞（hPSCs）及其分化成中胚层谱系之一——骨骼肌的能力。
“骨骼肌具有一种称为肌肉干细胞的干细胞，可以在受伤后再生，但在衰老、肌肉丢失和各种遗传疾病中是缺陷的，”Pyle说。“我们已经表明，hPSC衍生的骨骼肌细胞可以重新填充肌肉区域，有可能恢复患有肌肉疾病的患者的功能。”
Pyle和她的同事们创建了一个首次的人类骨骼肌发育路线图。他们识别了各种细胞类型，但重点关注在出生前形成肌肉的肌肉祖细胞和在出生后帮助肌肉形成和从损伤中再生的肌肉干细胞。
研究人员绘制了细胞基因网络随细胞成熟的变化，定位了在肌肉祖细胞和干细胞中跨发育阶段存在的精确网络。他们的工作对于开发在培养皿中生成此类细胞的方法至关重要，以治疗诸如肌营养不良症和肌少症等肌肉疾病，后者是与年龄相关的肌肉质量和力量的丧失。
细胞疗法的未来
Pyle认为基于干细胞的细胞疗法潜力巨大。“不仅我们现在可以在实验室中从全能干细胞生成大多数专门化的细胞类型，而且该领域的许多人已经开始将这些细胞转化为需要的患者，包括糖尿病和心脏病等多种疾病。”
“干细胞的未来是光明的，并为许多发育性和成人疾病和疾病提供了突破性的治疗方法，”Pyle说。
Gad对CAR T细胞疗法的未来也同样充满热情。大多数靶向生物疗法和CAR T细胞疗法都在肿瘤学领域，“因为它们可以精准地靶向肿瘤细胞，副作用比化疗和放疗要少得多，”Gad说。虽然许多CAR T细胞疗法在临床管线中针对实体瘤，但“疾病的复杂性使得这些治疗方式在治疗血液恶性肿瘤方面不如在治疗实体瘤方面成功。”
Gad预见CAR T细胞疗法将朝着更复杂的设计发展，以解决癌症逃避免疫反应的耐药机制。他还相信CAR T细胞疗法可以高精度地靶向其他不治之症，如自身免疫性疾病和心脏纤维化。“因此，CAR T细胞疗法可以改变医疗保健系统，前提是系统能够适应患者的不同需求。”
但是，还有一些障碍需要克服，Gad认为这些障碍可能是工业方面的而不是科学方面的。像CAR T细胞疗法和tgTCR这样的个性化疗法是从每个患者的血液中制造出来的，并分别进行处理，然后运送到患者接受治疗的医院。“这使得生产过程更加缓慢，需要更复杂的运输，并引入了更多的变量，”Gad说。
一些公司已经开发出了床边制造技术，其中台式机器在医院制造CAR T细胞疗法，“减少了从静脉到静脉的时间，通过限制大规模工业设施生产、运输和交付带来的等待时间，”Gad解释说。
另一个选择是“现成”的CAR T细胞疗法，试图删除CAR T细胞中的免疫识别基因，使其与所有患者兼容，而不是单个患者，以避免被患者的免疫系统排斥。“这将使大规模生产变得更加可行。再加上对医护人员的更多培训，细胞疗法可以变得更加负担得起和易于获取，”Gad说。
Pyle认为，根据所需疗法的类型，将细胞扩大到临床所需的水平可能具有挑战性。“然而，包括UCLA在内的许多科学家一直在努力改进在临床良好生产环境中的可扩展性和安全性。通过培训、辛勤工作和致力于这些项目的团队，我相信我们将能够克服这些障碍。”
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