细胞级危险品处理队清理Tau蛋白 能否预防痴呆症
作者：莱维·加迪
加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的研究人员发现了一种大脑中的危险品处理者，它能清除可能导致痴呆症的有毒tau蛋白团块。
拥有更多这种垃圾收集蛋白（技术上称为CUL5）的神经元对阿尔茨海默病的易感性较低。
该研究有助于解释为何某些脑细胞即使在晚期阿尔茨海默病中也能保持韧性，并指出了可能增强大脑自然防御机制以对抗神经退行性的新治疗策略。
“CUL5特别适合清除tau蛋白，”UCSF生物化学与生物物理学教授马丁·坎普曼博士说，“或许未来的疗法可以增强身体避免神经退行性的自然机制。”
坎普曼是该论文的资深作者，该论文于1月28日发表在《细胞》杂志上。这项工作由阿维·萨姆尔森博士在坎普曼实验室担任博士后期间主导；他现在是加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）神经病学和生物化学助理教授。
“这是我们首次能够筛选人类神经元中决定其对tau蛋白抵抗力的基因。”
马丁·坎普曼博士
研究团队通过开发人类神经元的培养皿模型做出了这一发现。首先，他们改造这些细胞以产生tau蛋白团块。然后，使用CRISPR基因编辑技术，他们逐一禁用细胞的20,000个基因，以观察任何基因是否会影响tau蛋白团块形成的快慢。
筛选引导科学家发现了一种名为CUL5的蛋白质，它能在tau蛋白在细胞内形成团块前将其标记为清除目标。
为了验证这是否真的发生在痴呆症患者身上，研究人员转向了西雅图阿尔茨海默病脑图谱，该图谱提供了来自已故阿尔茨海默病患者脑样本的丰富数据。尽管这些患者死于该疾病，但某些脑细胞对退化的易感性要低得多。这些具有韧性的细胞含有大量CUL5——表明CUL5阻止了tau蛋白形成团块。
研究人员还发现了另一组影响tau蛋白积累的基因。这些基因与氧化应激过程相关，氧化应激在细胞消耗能量时造成损伤，并随着年龄增长而加剧。这使得tau蛋白更具“粘性”，更容易形成团块。
这些发现对一个数十年来一直努力寻找治疗痴呆症新方法的领域来说是一大福音。
“这是我们首次能够筛选人类神经元中决定其对tau蛋白抵抗力的基因，”坎普曼说，“我们希望CUL5能成为针对痴呆症药物发现的众多新靶点中的第一个。”
作者：其他UCSF作者包括：娜比拉·阿里卡特；贾斯汀·麦凯特尼博士；吉塔·罗哈尼塔赞吉；塞莱斯特·帕拉·布拉沃博士；鲁德拉·S·博斯；维克多·L·拉姆博士；达林·古德尼斯；托马斯·塔；加里·迪克森；艾米丽·马泽特；朱莉安·金；芮琳·田博士；埃里克·谢博士；亨利·S·潘博士；艾玛·C·卡罗尔博士；罗莎莉·E·劳伦斯博士；杰森·E·格斯特维斯基博士；丹尼尔·R·索斯沃思博士；约翰·D·格罗斯博士；以及丹妮尔·L·斯瓦尼博士。所有作者名单请参见论文。
资助：本研究由美国国立卫生研究院（F32 AG063487, K99 AG080116-01, R01AG062359, R01AG082141, U54NS100717, U54NS123746, U24AG072458, R01AG070895, R01AG085357, F32AG076281, U54AI170792, NIAU19AG060909, 1R01AG075802）；瑞恩沃特慈善基金会；陈-扎克伯格倡议；创新基因组学研究所；霍华德·休斯医学研究所；Tau联盟；阿尔茨海默病协会；以及BrightFocus基金会提供资助。
【全文结束】
