若有人告诉你继承了母亲的下巴或父亲的眼睛，这要归功于你的基因——这份由双亲传递的生物学指令手册。
但DNA片段中可能混入微小的"错字"，即基因突变。其中许多无害，部分却会引发健康问题。遗传学家长期搜寻这类单一缺陷以解析疾病遗传机制。
然而真相并非如此简单。
两个或多个基因可能组队改变生理或分子特征的结果。这种被称为"上位效应"的现象，通过功能相关基因间的复杂互作实现——例如共同支持蛋白质合成的基因。
识别这些群体动态对理解遗传病发病机制和治疗至关重要，但因其难以检测且常被忽略，斯坦福医学院遗传学与生物医学数据科学教授欧安·阿什利博士及其团队开发了新型计算技术。该团队包括加州大学伯克利分校统计学与电子工程及计算机科学教授余斌博士，旨在揭示上位效应如何影响遗传疾病。
去年，阿什利在《自然心血管研究》发表的研究证实，上位效应是心脏肥大（心室壁增厚导致泵血能力受限）的核心驱动因素。多年来科学家认为该病源于单一基因突变，如今却发现多基因互作显著影响发病风险与病情严重程度。团队进一步发现三组新型致病基因对，或将重新定义心脏肥大的遗传模式、诊断标准及治疗路径。
上位效应研究不仅有望为心脏病开发新疗法，更为解析多种复杂遗传病开辟新视角。
解码心肌肥厚的基因共谋机制
阿什利实验室正构建强大的人工智能与单细胞技术，以发现隐匿的基因"错字"组合——这些组合协同作用导致有害的心脏增厚，为对抗遗传性心脏病揭示新路径。
- 预测：研究者开发新型机器学习工具，扫描1500万种潜在遗传变异，锁定与左心室质量增加相关的特定基因对（通过3万人心脏核磁共振数据检测）。
- 准备：将AI预测的顶级基因对导入实验室。利用健康与病变人体干细胞培育心肌细胞，通过小干扰RNA精准"沉默"嫌疑基因对，创建个性化疾病模型以探究遗传互作的功能后果。
- 成像：将基因编辑细胞注入新型微流控装置，高速摄像机每分钟捕获数十万张高分辨率单细胞图像。
- 验证：分析数百万细胞快照后，团队证实：通过沉默AI标记的特定基因互作，可逆转疾病相关的细胞形态异常，验证了理解与治疗心脏病的全新路径。
（插图由钱如·王提供｜摄影：吉姆·根斯海默）
上位效应的运作机制
基因决定生理与分子特征的表达方式。以酒窝为例——它由单基因控制；但在脱发等复杂特征中，上位效应依赖两个或多个基因。这些基因如同队友协作达成单一结果，其互作可修饰、放大或抑制生物特征表达。
典型案例如下：
- 黄色拉布拉多犬：携带特定基因对的拉布拉多，其黄色毛发由协作基因覆盖黑/褐色毛发基因编码所致。单一基因无法主导毛色改变。
- 白化病：皮肤、毛发及眼睛缺乏色素的患者，源于多基因合力掩盖正常色素编码基因。
阿什利实验室博士后钱如·王博士指出，基因互作的确切机制复杂且尚未明晰，但理解基因功能可提供线索。例如，若两个基因编码同一通路的蛋白质，蛋白质互作可能是生理表现的根源。
揭示隐匿的基因协作
上位效应在人类遗传病研究中长期被忽视。既往关于心脏病的少量研究仅基于"统计上位效应"（通过疾病患者与健康人群的基因对检出频率差异推断），但收效甚微。
在人体庞大基因库中搜寻上位效应计算难度极高，而识别互作基因对仅是第一步。阿什利团队需从海量数据中量化多基因互作对生理特征的影响。针对心脏肥大，团队聚焦上位效应如何改变心室壁厚度——更关键的是，能否证明这些互作正是致病元凶。"我们能确立因果关系吗？"阿什利教授（罗杰与乔勒·伯内尔基因组学与精准健康讲席教授）反问，"唯一方法是进入细胞直接操控这些基因。"
团队整合近十年数据，汇集英国生物样本库提供的300余颗人类心脏基因分析及近3万份心脏核磁共振图像。
新工具的突破性作用
传统全基因组关联研究（GWAS）曾是金标准，但其单次聚焦单一遗传变异的局限，使其错失研究基因协同作用的机会。
为捕捉多重突变，团队转向人工智能：从1500万种心脏肥厚相关遗传变异中筛选出约1400个高可能性突变组合，构建机器学习模型识别并排序上位效应候选者。该AI经训练可预测影响心肌细胞形态、大小及组织重量的关键基因伙伴关系。
分析揭示三个关键基因：CCDC141（新发现的未充分表征基因）、TTN（已知的心肌病相关基因）及IGF1R（调控心脏发育与代谢的基因）。单一基因突变对心肌细胞影响有限，但组合突变危害显著。为验证其协同致病性，研究者用小干扰RNA关闭实验室培养心肌细胞中的不同基因对组合，并通过王研发的微流控装置高速成像——细胞排成单列通过狭窄通道，高速摄像机记录每颗细胞的形态变化。
实验发现：无论TTN、CCDC141或IGF1R以何种组合互作，同时沉默双方基因均可显著缩小心肌细胞体积（肥厚型心肌病的标志性特征）。
"这可能是心脏肥大病因的全新遗传叙事，"王表示，"该工具将为疾病诊断与治疗开辟新前沿。"
上位效应研究的未来
阿什利团队计划优化上位效应检测算法，探索癌症等其他复杂疾病。同时研究基因突变与环境因素如何共同塑造疾病相关的人类复杂特征。"未来我们很可能同时靶向多个基因，"阿什利指出，"这类上位关系将是寻找强效治疗靶点的首要入口。"
王希望上位效应能指导新疗法开发。传统单基因致病理论常导致单一靶点治疗，而基因互作网络可揭示更完整的病理机制，从而制定全面治疗方案。
"这将改变我们对复杂疾病的认知，为疗法开发开辟充满希望的新前沿，"王强调。
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