研究人员发现，抑制_S6K2_基因可能是管理治疗耐药性黑色素瘤的有效策略，根据Lipchick等人最近发表在《Science Translational Medicine》上的研究。
背景
黑色素瘤是最致命的皮肤癌类型之一，目前其病例正在增加。自2000年以来，美国每10万人中黑色素瘤的病例数从大约18例增加到24例，这可能部分归因于紫外线辐射暴露增加，如长时间户外活动而不采取防晒措施以及使用晒黑床。
_NRAS_突变的黑色素瘤约占所有黑色素瘤病例的30%。先前的研究表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂可以作为这种亚型黑色素瘤的潜在疗法；然而，MAPK抑制剂单独使用在大约80%的病例中通常是无效的，并不能延长患者生存期。
尽管癌症通常与年龄相关，但黑色素瘤是30岁以下患者中最常见的癌症之一。尽管在治疗黑色素瘤方面取得了进展，但药物耐药性仍然是一个重大挑战，许多患者对现有治疗不响应。
研究方法和结果
在这项研究中，研究人员分析了MAPK抑制在耐药性_NRAS_突变黑色素瘤中的下游分子和遗传影响。
经过评估数据，研究人员发现_S6K2_基因的表达与较差的结果和对MAPK抑制剂治疗的耐药性有关。他们通过沉默_S6K2_基因来验证这一假设，成功杀死了已知对MAPK抑制具有抵抗力的_NRAS_突变黑色素瘤细胞系。进一步分析表明，S6K2抑制通过破坏脂质代谢过程消除了这些癌细胞。
此外，研究人员发现沉默_S6K2_对另一个称为_PPAR-alpha_的基因产生了影响。在深入理解PPAR-alpha对_NRAS_突变黑色素瘤的影响后，他们使用了一种组合治疗，包括两种化合物——激活_PPAR-alpha_的非诺贝特和也被称为Omega-3的DHA，成功诱导了对MPAK抑制具有抵抗力的黑色素瘤细胞死亡。
结论
“我们的研究结果为这些治疗选择的进一步临床前研究指明了明确的方向，”共同主要研究作者、威斯塔研究所黑色素瘤研究中心Villanueva实验室的助理研究员布里坦尼·利普奇克博士（Brittany Lipchick, PhD）表示，“不仅我们在实验室中的治疗有效，而且它们看起来相当安全。我们测试的一些药物，如非诺贝特，已经安全用于其他目的，因此前景光明。”
“在本文之前，我们知道某些治疗理论上可以对抗对MAPK抑制剂耐药的黑色素瘤，但由于它们的毒性极大，这些治疗不可行。我们的研究表明，我们仍然可以在不使用毒性极大的治疗的情况下对抗这种顽固的黑色素瘤，这对未来的研究方向是一个令人兴奋的消息，”共同主要研究作者、威斯塔研究所黑色素瘤研究中心Villanueva实验室的助理研究员亚当·古特雷斯博士（Adam Guterres, PhD）强调。
“这项工作表明，即使面对臭名昭著的耐药性黑色素瘤，靶向_S6K2_也是一个可行的策略，以改善治疗效果，”高级研究作者、威斯塔研究所Ellen和Ronald Caplan癌症中心副教授杰西·维拉纽瓦博士（Jessie Villanueva, PhD）强调，“我们对进一步研究将如何继续减少黑色素瘤死亡率感到兴奋，”她总结道。
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