心房颤动与冠状动脉事件：瑞典纵向队列中的竞争风险与双向中介作用 - 心脑血管

摘要

背景：

心房颤动(AF)和冠状动脉事件(CEs)的患病率存在重叠，但它们与风险因素的差异关联以及相互中介作用仍未得到充分表征。

方法：

在这项大型瑞典队列研究中（基线：1991-1996年），分析了无预先存在的AF、CEs、中风或心力衰竭的受试者。使用多变量调整的Cox模型评估基线风险因素（年龄、性别、体重指数或腰围、吸烟、饮酒、收缩压、糖尿病、载脂蛋白A1和B水平、白细胞计数、教育程度、体力活动和药物）与新发AF或CEs的关联，并通过竞争风险分析比较关联强度。对于每个风险因素，分别对生存数据进行了多变量调整的中介模型分析，首先将AF作为CEs的时间变化中介变量，然后反过来将CEs作为AF的中介变量，以估计双向中介路径。

结果：

在25,963名受试者中（年龄58.0±7.60岁，62.0%为女性），中位随访24.6年和24.9年期间，分别发生了5,447例新发AF和3,462例新发CEs（1,125例重叠病例）。各种传统风险因素主要与CEs相关，而某些因素，特别是肥胖指标，与AF显示出更强的关联。值得注意的是，较高的载脂蛋白A1水平与较高的AF风险但较低的CEs风险相关，而较高的载脂蛋白B则显示出相反的关联（关联相等的P值<0.0001）。在AF和CEs之间发现了显著的双向中介效应。先前发生的CEs介导了41.5%（95% CI, 8.5%-84.4%；P=0.0031）的糖尿病相关AF风险，这在所有分析的风险因素中是最高程度的中介。相反，先前发生的AF介导了26.1%（11.8%-48.2%；P<0.0001）的肥胖指标对后续CEs发展的影响。

结论：

AF和CEs表现出不同的风险特征和双向中介效应。这些发现为AF、CEs及其共病的风险分层提供了依据，并强调了对AF和CEs共病需要综合预防策略。

已知信息

• 心房颤动(AF)是一种高度与年龄相关的心律失常，而冠状动脉事件(CEs)主要是由动脉粥样硬化引起的血管疾病。

• AF和CEs具有重叠的患病率和风险因素，且它们相互增加彼此的风险。

本研究新增发现

• AF和CEs具有不同的风险特征和双向中介效应。

• 载脂蛋白A1升高AF风险但降低CEs风险，而载脂蛋白B则显示出相反的效果。

• 先前发生的CEs介导了超过40%的糖尿病相关AF风险，而先前发生的AF介导了超过25%的肥胖相关CEs风险，这支持针对AF和CEs共病的特定条件预防策略。

心房颤动(AF)和冠状动脉事件(CEs)具有不同的病理生理特征。AF是一种高度与年龄相关的心律失常，而CEs主要是由动脉粥样硬化引起的血管疾病。两者都对全球心脏病负担有重大贡献，并且紧密相关。荟萃分析表明，与无AF的患者相比，AF患者发生心肌梗死(MI)的风险约高50%。同时，急性冠脉综合征中AF的发生率很高，任一疾病的发作都会显著增加随后发展为另一种疾病的风险。无论其时间顺序如何，AF和CEs的同时发生都与不良临床结果（包括心力衰竭(HF)、中风和死亡）的风险显著增加相关。

几种病理机制可能解释AF和CEs之间的相互作用，包括炎症、缺血、左心室重塑、心肌氧供需失衡和冠状动脉栓塞。已经强调了打破这种恶性循环的重要性，对同时患有AF和CEs的患者进行仔细的治疗组合以减轻不良结果。AF和CEs之间的双向关联也得到了共享风险因素的支持，包括可改变的风险因素和人口统计学因素。从公共卫生的角度来看，具有成本效益的预防应优先考虑在初级保健层面进行风险修饰，但为此，需要研究临床上重要的优先干预目标。

我们的目标是使用竞争风险分析来定量比较AF和CEs的风险特征，并通过中介分析识别那些要么通过后续CEs发展放大AF风险，要么通过先于AF发作引发CEs的特定风险因素。

方法

本研究的支持数据来自隆德大学，但由于这些数据是为本研究许可的，不公开提供。经合理请求并获得马尔默饮食与癌症指导委员会许可后，可从作者处获取数据（www.malmo-kohorter.lu.se/malmo-cohorts）。

参与者

马尔默饮食与癌症研究是一项始于1991年至1996年的大规模社区纵向队列研究，位于瑞典南部马尔默。28,449名受邀者的基线检查包括血液样本采集、体格检查和自填问卷。26,988名（94.9%）参与者有完整数据。在排除1,025名预先存在AF、CEs、中风或HF的个体后，研究了25,963名个体（9,866名男性和16,097名女性，年龄45-73岁）（图1）。所有研究方案均遵循瑞典隆德地区伦理委员会（LU 51/90）的伦理标准，并符合1964年赫尔辛基宣言及其后续修订。在研究纳入前，所有参与者的书面知情同意均已获得。

基线测量

在10分钟仰卧休息后，使用水银血压计测量血压。测量了人体测量参数，包括体重指数（BMI；千克/米²）和腰围（髂嵴和最低肋骨中点）。通过自填问卷获得有关吸烟、酒精消费、药物使用、体力活动和教育的数据。参与者被分类为当前吸烟者（偶尔/定期）或非吸烟者。高酒精消费定义为>40克/天（男性）或>30克/天（女性）。教育程度按中等后教育完成情况（>12年）分类。体力活动四分位数是使用涵盖18个活动领域的季节性运动频率问卷的综合评分确定的。糖尿病通过自我报告、降血糖药物使用或医院记录来定义。使用SYSMEX K1000自动血液分析仪（Sysmex Europe，Norderstedt，德国）对肘静脉血样本进行血液学分析，以量化白细胞亚群。总白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的批内变异系数分别为1.45%、1.85%和6.22%。冷冻保存的血清（-80°C）随后通过Siemens BNII免疫浊度法（Siemens，Newark，DE）分析载脂蛋白A1和B，两种载脂蛋白的批内变异系数均<4.0%。所有程序均遵循马尔默大学医院的标准临床化学协议。

结果评估

参与者从基线开始随访，直到死亡、迁出瑞典、随访结束（2020年12月31日）或AF或CEs的首次诊断中的最早事件发生，具体取决于感兴趣的结局。通过瑞典国家登记册（医院出院登记册、基于医院的门诊登记册和死亡原因登记册）确定结局，这些登记册由国家卫生福利委员会维护。这些登记册如前所述并经过验证，提供完整的种群覆盖，无缺失数据。对于AF验证，队列中100个随机病例通过心电图（98%可用）和患者记录进行审查，确认95%为确定AF，3%为非AF，2%因无心电图而可能为AF。对于CEs，100个随机病例显示96例急性MI（29例ST段抬高和67例非ST段抬高）和3例无MI。因此，AF和CEs诊断的准确性均>95%。AF病例使用《国际疾病分类》（ICD）代码识别：ICD-8：427.92；ICD-9：427D；和ICD-10：I48，包括AF和心房扑动，考虑到它们的病理生理重叠。CEs包括MI（ICD-9：410A-410X；ICD-10：I21）或归因于缺血性心脏病的死亡（ICD-9：410-414；ICD-10：I20-I25）。此外，新发HF由ICD-9：428和ICD-10：I50和I11.0定义，而新发主动脉瓣狭窄由ICD-8：424.10、424.11、424.19；ICD-9：424BA；424BB；和ICD-10：I35.0和I35.2定义。HF的诊断准确性约为95%，主动脉瓣狭窄则超过90%。

统计分析

参与者被分为4个互斥的结果组：第1组（无AF或CEs）、第2组（仅AF）、第3组（仅CEs）和第4组（两者）。基线风险因素总结为：正态分布的连续变量表示为均值±标准差，偏斜分布表示为中位数与四分位范围，分类变量表示为百分比。为评估组间差异，连续变量使用线性回归，分类变量使用逻辑回归。使用随访时间为时间尺度，分别拟合Cox比例风险模型，以估计AF和CEs发病率的调整后风险比和95%置信区间。相互调整的基线风险因素包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、收缩压、糖尿病、载脂蛋白B和A1水平、教育程度、体力活动四分位数以及抗高血压和降脂药物使用。当考虑腰围作为感兴趣的风险因素时，BMI从调整模型中排除。

使用Lunn和McNeil方法进行竞争风险分析，以评估单个风险因素对AF和CEs是否有不同影响。该方法涉及创建一个重复数据集，其中每个参与者贡献2条记录，按结果类别（AF与CEs）分层。为了解决随访期间同时发生AF和CEs的情况，我们采用了Lunn和McNeil方法的适应版本。在随访期间同时发展AF和CEs的参与者被包括在两个分层中，他们的事件对每个结果类别都有贡献。

中介效应分析用于构建多变量调整的中介模型，将风险因素（一次一个）作为自变量。为研究风险因素通过AF对CEs的影响，将AF视为中介变量，CEs视为因变量。具体而言，AF被建模为基于状态的时间依赖中介变量，意味着一旦发生AF，后续时间点被视为暴露。通过交换CEs和AF的角色，进行了类似的分析。使用Hertzmark等人开发的%MEDIATE宏进行Cox回归生存分析中的效应估计。该宏计算暴露效应中通过中间变量介导的比例，量化暴露对结果的影响通过其对中介的影响而发生的程度。这是通过比较有和没有中介的模型来实现的，提供点估计、区间估计以及中介效应的P值。介导比例计算为间接效应与总效应（直接效应+间接效应）的比率，前提是间接效应在统计学上显著。这些估计的有效性依赖于中介分析的常见假设，包括通过协变量调整控制暴露-结果、中介-结果和暴露-中介混杂因素。我们的统计方法如图2所示。

结果

基线风险因素与诊断的时间聚集性

在25,963名基线无AF和CEs的受试者中，5,447人发展为AF（平均随访：21.1±7.30年），3,462人发展为CEs（21.6±7.25年）。AF和CEs的发病率分别为每1000人年9.94和6.17。病例包括4,322例仅AF、2,337例仅CEs和1,125例同时发生AF和CEs诊断。同时发生的病例的时间序列大多在较短的时间间隔内，诊断间隔在30天、1年和3年的比例分别为16.9%、26.6%和35.9%（图3）。表1按结果状态列出了基线风险因素。大多数风险因素在亚组中逐渐增加：第1组（既无AF也无CEs）最低，随后是第2组（仅AF）、第3组（仅CEs），第4组（两种疾病）最高。值得注意的例外包括载脂蛋白A1和教育程度，它们呈现逆向趋势，以及酒精消费和体力活动水平，在各组之间没有差异。

AF和CEs新发风险的风险特征比较

多变量分析显示，AF和CEs共享大多数风险因素，但关联强度不同（表2）。传统心血管风险因素，包括男性性别、收缩压、糖尿病、降脂药物和吸烟，与CEs的关联比与AF更强（关联相等的P值<0.05）。同时，较高的教育程度和体力活动水平与CEs风险相关，但与AF风险无显著关联。相比之下，年龄、BMI、腰围和抗高血压药物与AF的关联比与CEs更强（关联相等的P值<0.05）。值得注意的是，载脂蛋白B与CEs呈正相关，与AF呈负相关，而载脂蛋白A1则显示相反情况（关联相等的P值<0.05）。白细胞总数、中性粒细胞和淋巴细胞计数或酒精消费与AF和CEs的关联无显著差异。排除同时发生AF和CEs病例后，所有结果保持一致（表S1）。

AF和CEs之间的双向中介效应

在随访期间，467例新发AF病例随后发展为CEs，而520例新发CEs病例随后发展为AF。中间发生的AF与随后CEs风险增加41%相关（95% CI，1.27-1.56；P<0.0001），而中间发生的CEs与随后AF风险增加59%相关（95% CI，1.45-1.74；P<0.0001）。中介分析显示AF和CEs之间存在双向中介效应（表3）。在AF介导CEs风险的调整模型中，BMI和腰围具有最高的中介比例（分别为26.1% [11.8%-48.2%]和19.4% [11.2%-31.6%]），其次是抗高血压药物（12.3% [7.3%-20.1%]）、性别（4.6% [3.3%-6.3%]）和年龄（2.4% [1.6%-3.5%]）。相反，CEs介导AF风险在糖尿病中最为显著（41.5% [8.5%-84.4%]），其次是吸烟（13.7% [7.8%-22.8%]）和收缩压（12.4% [7.8%-19.2%]）。性别表现出微弱的相互中介作用（AF介导CEs风险，4.6%；CEs介导AF风险，7.8%）。所有中介效应均具有统计学意义（P<0.0001），如图4所示。将分析限制在10年随访期内，新发病例显著减少（1,000例AF和1,056例CEs）。观察到的中介效应减弱；然而，统计学显著性仍然存在（表S2）。

讨论

我们的发现表明，虽然AF和CEs共享共同的风险因素，但应考虑重要的疾病特异性效应，用于一级预防计划。传统心血管风险因素对CEs的预测性更强，而人体测量指标与AF风险的关联更为显著。值得注意的是，较高的载脂蛋白A1水平与AF风险增加但CEs风险降低相关，这与载脂蛋白B对这些结果的相反观察结果形成对比。此外，新发AF和CEs通过时间依赖的中介路径相互增加随后疾病风险，这些风险归因于某些风险因素。特别是，先前发生的CEs介导了超过40%的糖尿病相关AF风险，而先前发生的AF介导了超过25%的肥胖指标对后续CEs发展的影响。

AF和CEs之间的不同风险特征

AF和CEs共享共同的风险因素，正如我们和先前广泛报道的那样。我们的竞争风险分析通常与Camen等人先前的发现一致，表明传统心血管风险因素对MI风险的解释比例高于AF。我们通过证明两个结果之间风险因素的风险比存在统计学显著差异，进一步加强了证据。本研究还评估了其他风险因素。教育程度和体力活动与CEs风险的逆向关联与先前报道一致。然而，它们与AF风险的关联仍不明确。我们无显著性的结果进一步强调了这种关联缺乏强有力的证据。值得注意的是，BMI和腰围与AF的关联比与CEs更强。前瞻性队列研究和孟德尔随机化均一致支持肥胖-AF关联。肥胖-AF联系主要由肥胖诱导的心脏重塑驱动，特别是左心房的扩大和伸展以及舒张功能障碍。这些改变也是肥胖和HF之间频繁共病的潜在病理生理联系。总体而言，这些发现突显肥胖是AF的关键可改变因素，而传统心血管风险因素主要驱动CEs风险。

值得注意的是，本研究揭示了载脂蛋白B和载脂蛋白A1与AF和CEs的相反关联，强调了脂质异常模式在心血管病理生理学中的不同作用。与先前研究一致，本研究证实了较高的载脂蛋白B和较低的载脂蛋白A1对CEs风险分层的预测能力。这些观察结果与载脂蛋白B和A1在动脉粥样硬化中的机制途径一致，进一步验证了它们的临床相关性。载脂蛋白B是致动脉粥样硬化脂蛋白（如LDL）的结构核心，已知通过内皮下胆固醇沉积促进动脉粥样硬化，而载脂蛋白A1是HDL的主要成分，通过胆固醇外流发挥抗动脉粥样硬化作用。相比之下，我们的研究突显了AF中的胆固醇悖论，即较高的总胆固醇和LDL-C水平与较低的AF风险相关。特别地，我们观察到载脂蛋白B与AF呈逆向关联，这一发现与几项先前研究一致。这表明脂质-AF相互作用遵循与脂质-动脉粥样硬化通路不同的机制。

AF和CEs之间的双向中介

与先前报道一致，我们的纵向分析显示AF和CEs通常同时被诊断，并发现一种疾病的出现会增加随后发生另一种疾病的风险。作为登记研究，先前的调查可能受到潜在检测偏倚的限制，即一种疾病的住院可能会增加对另一种疾病的亚临床病例的检测。我们的前瞻性队列设计最小化了这种风险，为观察到的关联提供了更强有力的证据。此外，我们通过量化AF和CEs之间的双向中介效应扩展了当前知识，支持CEs和AF之间的相互病理相互作用。糖尿病与CEs的关联比与AF更强，而五分之二的糖尿病相关AF风险由CEs介导，这表明糖尿病相关的CEs风险对AF风险有重大贡献。这些发现与先前的荟萃分析一致，表明在调整CEs后糖尿病-AF关联减弱。在患有血管疾病的患者中，在调整包括MI在内的风险因素后，糖尿病与新发AF无关。这表明糖尿病与AF之间的直接关联较弱，CEs可能是连接糖尿病与AF发展的关键中介。

一般和中心性肥胖，以BMI和腰围为指标，与AF的关联比与CEs更强，而AF介导了>25%的肥胖相关CEs效应。这些发现与现有证据一致，表明AF合并肥胖与更严重的心血管结果相关。从机制上讲，肥胖可能通过血流动力学、代谢、神经激素和促炎因素的系统效应以及涉及Ca²⁺处理和电重塑的局部心房心肌病来促进AF。一旦确立，AF进一步通过包括内皮功能障碍、全身和心肌炎症、心律诱导的心肌缺血和促血栓状态等机制加剧CEs风险。AF和CEs之间的双向中介通路也在某些其他可改变因素（如收缩压、抗高血压药物使用）中观察到，尽管效应大小较低。这种跨疾病相互作用突显了需要进行机制研究的关键知识空白。

临床和公共卫生意义

这些发现意味着需要针对共享和特定条件的途径制定综合风险管理策略。特别是，AF与CEs中的不同脂质模式突显了脂蛋白亚组分在不同心血管病理生理学（如电生理和动脉粥样硬化过程）中的不同作用。因此，应开发针对特定心血管疾病的脂蛋白靶向干预措施。对于可改变因素（如肥胖、糖尿病）的AF或CEs的稳健中介支持生活方式干预和积极的代谢控制，以在早期阶段预防AF-CEs风险交叉。与统一的风险因素管理相比，临床医生应优先考虑对具有高AF风险的受试者进行体重控制，例如那些有早期心房心肌病迹象的受试者，以预防AF和随后的CEs风险，而具有高CEs风险的受试者可能受益于强化血糖控制，以更好地减轻CEs驱动的AF进展。

优势和局限性

本研究的优势包括大规模前瞻性设计、长期随访以及严格的竞争风险和中介分析。然而，观察性框架限制了因果推断，未测量因素（如遗传倾向、亚临床炎症）的残余混杂仍有可能，纵向测量的不完整性质也带来了充分捕捉动态过程的挑战。关于中介分析，尽管已建立的途径支持生物学合理性，但由于潜在的未测量混杂因素和模型约束，估计的中介效应可能偏离真实值。因此，不同风险因素之间AF或CEs介导的相对影响可能比其绝对大小更有意义。尽管如此，我们的分析为AF和CEs之间的双向中介效应提供了有价值的见解。另一个局限性是研究样本中的血统主要是欧洲人。我们的发现在不同人群中应得到验证。

结论

本研究阐明了AF和CEs之间不同的风险特征和双向中介效应。传统心血管风险因素与CEs的关联更强，而人体测量指标对AF的预测性更强。矛盾的是，载脂蛋白A1增加了AF风险但降低了CEs风险，与载脂蛋白B的相反效果形成对比。值得注意的是，先前发生的CEs介导了超过40%的糖尿病相关AF风险，而AF介导了超过25%的肥胖相关CEs风险。这些发现强调了需要针对特定条件的预防模式和机制研究，以揭示AF-CEs相互作用的时间动态。