阿尔茨海默病风险可能在很大程度上归因于单一基因。
阿尔茨海默病作为痴呆症最常见的病因，具有复杂的遗传和环境因素。一项新研究整合了四项针对该疾病的大规模分析数据，表明单一基因可能影响高达90%的病例。
识别有害基因变异
自20世纪90年代以来，科学家已将编码血液中携带胆固醇蛋白的APOE基因与阿尔茨海默病联系起来，但新数据表明，该领域低估了该基因的影响。
APOE基因有三种常见等位基因，分别为ε2、ε3和ε4。最高风险的等位基因组合是ε4/ε4，携带这些变异的人患阿尔茨海默病的几率为70%。
"APOE的ε4变异体已被痴呆症研究人员认为是有害的，但如果没有常见ε3等位基因的额外影响，许多疾病就不会发生，而ε3等位基因通常被错误地认为在阿尔茨海默病风险方面是中性的，"伦敦大学学院（University College London）的流行病学家、该新论文的合著者Dylan Williams在一份声明中表示。"当我们考虑ε3和ε4的贡献时，我们可以看到APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中都起作用，"他补充道。
招募阿尔茨海默病风险最低的人群
先前的研究表明，携带ε3变异体的人比携带ε4的人患病风险更低。携带ε2变异体的人风险最低。由于ε2等位基因非常罕见——99%的人口携带ε3和ε4等位基因——科学家在研究中一直难以招募到足够数量的携带该变异体的人。在纳入45万人数据的新研究中，研究人员成功招募了这些个体，并将他们用作分析的基线。
Williams和他的团队表明，ε3和ε4变异体共同导致了72%至93%的阿尔茨海默病病例，以及约45%的所有原因导致的痴呆症病例。
研究人员表示，他们的研究结果应鼓励该领域重新调整APOE在研究中的重要性，以确定阿尔茨海默病的机制和该疾病的潜在药物靶点。"特别针对APOE基因或基因与疾病之间的分子通路进行干预，可能具有巨大的、可能被低估的潜力，可以预防或治疗大多数阿尔茨海默病，"Williams表示。
研究人员认为，APOE的ε4变异体清除大脑中有害淀粉样蛋白的能力较差，而这种蛋白可形成厚斑块。该变异体还可能导致受影响大脑中的炎症和代谢紊乱。作者指出，由于许多先前的研究将ε2和ε3两种变异体合并，因此ε3变异体携带者相对于ε2携带者的疾病风险如何受到影响尚不清楚。
还需要进一步研究以充分了解APOE基因变异体如何与其他风险因素相互作用。在正常寿命内，大多数具有遗传风险因素（如ε3和ε4变异体）的人将保持无病状态。Williams表示，该领域需要在这种复杂背景下研究APOE。"其他研究表明，通过改善人群中的许多可改变风险因素，如社会孤立、高胆固醇或吸烟，可能可以预防或延迟一半的痴呆症发病率，"Williams表示。
"对于阿尔茨海默病和其他导致痴呆症的复杂疾病，减少疾病发生的途径不止一种。我们应该探索多种可能修改阿尔茨海默病和痴呆症风险的选项，包括但不限于与APOE相关的策略，"他总结道。
参考文献
- Williams DM, 等. 载脂蛋白E对阿尔茨海默病比例的影响. npj Dement. 2026;2(1):1.
- Sienski G, 等. APOE4破坏人诱导多能干细胞衍生胶质细胞的细胞内脂质稳态. Sci Transl Med. 2021;13(583):eaaz4564.
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