洛杉矶——新的研究表明，新型磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂CPL'36（Celon Pharma）在急性精神分裂症的急性加重期是有效且总体上安全的。
在这项针对189名急性精神分裂症患者的2期试验中，与安慰剂组相比，每天接受20毫克或40毫克CPL'36的两组患者均达到了主要终点，即从基线到第28天在阳性与阴性症状量表（PANSS）的阳性子量表得分上有显著改善。
两个活性治疗组在PANSS总分上也显示出显著改善，而40毫克组在PANSS阴性子量表得分上也有显著改善。
所有组中最常见的不良事件包括焦虑、失眠和嗜睡。在活性治疗组中，未观察到血糖和总胆固醇水平以及肝功能参数的显著增加。
“这种药物是有效的，并且具有非常温和的安全性特征，没有代谢副作用和有限的锥体外系副作用，”该研究的共同研究者、波兰洛米安基Celon Pharma公司的首席执行官Maciej Wieczorek博士告诉Medscape Medical News。
被要求评论时，哈佛医学院精神病学副教授John Torous博士告诉Medscape Medical News，这项研究“比他通常看到的其他2期试验感觉更实质性和更有说服力”。
“我认为这些是非常令人印象深刻的结果。我们一直在寻找具有新作用机制的精神分裂症治疗方法，而且它的安全性很好。所以他们一次带来了所有这些证据，这是令人印象深刻的，”Torous说，他没有参与这项研究。
这些发现于2025年5月18日在2025年美国精神病学协会（APA）年会上公布。
多巴胺调节剂？
研究人员写道，PDE10A水解环腺苷酸和环鸟苷酸，“并在纹状体中棘神经元（MSNs）中高度表达”。其抑制可以导致MSN活动的调节，从而提高该药物作为精神病治疗的潜力。
Wieczorek说：“它与其他药物完全不同。我们不阻断多巴胺受体；而是调节多巴胺的释放。从分子角度来看，它非常选择性。”
在CPL'36在该公司进行的一项1期临床试验中显示出良好的安全性和耐受性后，研究人员希望在2期研究中评估其安全性和有效性。尽管去年由药物开发公司发布了顶线结果，但更详细的发现是在今年的APA会议上公布的。
有趣的是，该药物还在开发用于帕金森病中的左旋多巴诱导的运动障碍。
在这项双盲、剂量范围、多中心、随机对照试验中，189名成年精神分裂症患者被随机分配接受每日一次20毫克（n = 58；平均年龄，41.3岁；男性占55%）或40毫克（n = 66；平均年龄，42.1岁；男性占62.1%）剂量的CPL'36粉末装入硬明胶胶囊或匹配的安慰剂（n = 65；平均年龄，41.5岁；男性占70.8%）。所有治疗持续28天。
为了纳入研究，所有参与者必须在过去两个月内经历精神病症状的恶化，并且PANSS总分≥80。在基线时，所有参与者的PANSS总分平均为105。
安全性措施包括心电图、锥体外系症状评定量表以及各种物理、神经和皮肤检查。
“世界上第一个”
结果显示，与安慰剂组相比，CPL'36 20毫克/天（减少3.7个单位；P < .001；Cohen d, 0.73）和40毫克/天（减少6.3个单位；P < .001；Cohen d, 1.38）在从基线到第28天的PANSS阳性子量表得分上有显著更大的改善。
此外，两种剂量在第一周就显示出此子量表得分的显著改善，并且持续到第二、第三和第四周。
与安慰剂组相比，两个活性治疗组在所有时间点（第28天减少9.7和16.4个单位，分别P < .001）的PANSS总分上也有更大的改善。
40毫克/天组在第28天的PANSS阴性子量表得分上减少了2.6个单位（P < .001），并且从第二周开始并持续到第三和第四周有显著改善。
血浆检测显示，葡萄糖和总胆固醇水平在整个研究期间保持不变。
嗜睡是最常见的不良事件，20毫克组报告率为15.8%，40毫克组为12.3%，安慰剂组为0。
此外，焦虑分别由10.5%、13.8%和9.2%的组报告；失眠由7.0%、7.7%和7.7%的组报告；精神分裂症症状恶化分别由7.0%、10.8%和3.1%的组报告。
此外，20毫克组中有五名成员、40毫克组中有八名成员、安慰剂组中无成员报告了锥体外系症状，这些症状可能包括静坐不能、锥体外系障碍、肌张力障碍或震颤，并被研究人员认为是轻微至中度的。他们补充说，锥体外系症状是“已上市抗精神病药的典型副作用”。
任何类型的治疗中出现的不良事件分别由20毫克组的51%、40毫克组的57%和安慰剂组的34%报告。治疗中出现的严重不良事件分别由20毫克组的一名成员、安慰剂组的一名成员和40毫克组的两名成员报告。
40毫克组还有一例癫痫持续状态，但研究人员不确定这是否与治疗有关。
“这是世界上首个证明PDE10A抑制在精神分裂症治疗中具有强大疗效的研究，主要和次要终点读数均为阳性，”该公司在去年的声明中指出。
Wieczorek表示，他们现在正在准备今年晚些时候与美国食品药品监督管理局（FDA）会面，讨论创建一个3期试验。目前的计划是包括20毫克和40毫克剂量，但在未来的研究中可能会包括灵活剂量。
迫切需要新选项？
Torous指出，在去年FDA批准xanomeline/trospium chloride (Cobenfy, Bristol Myers Squibb)之前，该领域多年没有新的精神分裂症药物。
然而，正如Medscape Medical News当时报道的那样，该公司在4月份的声明中宣布，该药物在3期ARISE试验中未能作为附加疗法达到预期效果。
Torous说，总的来说，在治疗精神分裂症患者方面仍然迫切需要更多选择。
他说：“这让我想到，对于那些对经典治疗没有反应的患者来说，[CPL'36]是一种不同的药物，具有不同的机制。这确实可以提供很多希望。”
当被问及如果进一步的研究同样令人印象深刻并且获得批准，是否会考虑将这种药物加入他的医疗工具箱时，Torous回答说“肯定”。
“该领域渴望，如果不是迫切需要，新的治疗方法，这些方法具有有利的副作用谱，并且适用于处于更激动状态的患者。因此，如果这项研究能够得到证实，这将具有重要意义，”他总结道。
该研究由药物开发商Celon Pharma资助，Wieczorek是该公司的首席执行官。Torous报告称没有相关的财务关系。
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