摘要
背景 对于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，二级预防至关重要。SMART2模型用于预测复发性ASCVD风险，但未考虑精神障碍、社会经济剥夺或种族因素。本研究旨在评估SMART2模型在整体人群及由这些因素定义的亚组中的表现。
方法 使用荷兰莱顿-海牙地区40-80岁患者的电子健康记录对外部验证SMART2模型。纳入2010年1月1日至2021年12月31日期间因心血管疾病住院或接受冠状动脉介入治疗的患者。通过区分能力（10年受试者工作特征曲线下面积（AUC））和校准度（观察/预期（OE）比值和图表，针对竞争风险进行调整）评估模型性能，同时在由精神史、社会经济地位（SES）和种族定义的亚组中进行评估。
结果 在15,528名已确诊ASCVD的患者中（66%为男性，平均年龄65岁），中位随访时间为6.0年。2,220名患者发生复发性心血管事件，1,820名患者发生竞争事件。总体AUC为0.63（95%置信区间0.61至0.65）。OE比值为0.96（95%置信区间0.92至1.00）。该模型在低社会经济地位患者（OE 1.09，95%置信区间1.02至1.17）和非西方种族患者（OE 1.16，95%置信区间1.02至1.31）中低估了风险。在有精神疾病史的患者中校准度良好，但对具有多种脆弱因素的患者——低社会经济地位、非西方种族和精神疾病史的组合——模型显著低估风险，OE比值范围为1.19至1.29，具体取决于组合方式。
结论 SMART2模型在一般人群中校准良好，但在具有多种脆弱因素的亚组中低估了风险。这些脆弱亚组患者可能需要加强监测。临床医生在解读风险估计时应考虑社会、种族和精神健康因素。
已知的相关研究
- 社会经济地位、种族和精神疾病影响心血管风险，但预测模型在估计复发事件风险时未考虑这些因素。
本研究的新增发现
- 评估了SMART2模型对复发性心血管事件的预测性能，包括整体和脆弱亚组。对最脆弱亚组中风险低估的量化（观察/预期比值为1.19-1.29）是一项新发现。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些结果表明，在解读复发性心血管事件的风险估计时，应考虑社会、种族和精神健康因素。
引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括心脏和脑血管疾病，是全球死亡和发病的重要原因。已确诊ASCVD的患者传统上被认为具有较高的复发性心血管事件风险，尽管这些患者之间的个体风险可能有所不同。由于当前ASCVD预防指南强调共同决策的重要性，SMART2模型被开发为一种工具，用于估计个体的复发性心血管风险水平，以指导个性化二级预防。
然而，SMART2等现有模型主要关注传统的心血管风险因素，未考虑其他重要的心血管风险预测因素，如精神障碍、社会经济剥夺或种族。精神障碍在ASCVD患者中很常见——抑郁症影响30-40%的冠心病患者——并与心血管事件风险增加相关。这种风险可能由压力、治疗不足、筛查不足、不健康生活方式、潜在遗传倾向以及抗抑郁药和抗精神病药物的使用所介导。社会经济剥夺和种族也与心血管风险增加相关，并同样与精神疾病相关。
在没有心血管疾病的一般人群中，已证明广泛实施的SCORE2和Framingham风险模型可能需要根据社会经济和种族因素进行重新校准或更新。精神、社会经济和种族因素及其相互作用在多大程度上影响复发性心血管事件风险尚未得到广泛研究。
因此，本研究评估了SMART2模型在种族和社会经济多样性人群中的外部表现。我们特别旨在评估该模型在由社会经济地位（SES）、精神疾病史和种族定义的亚组中的表现，以量化这些因素对复发性心血管事件风险预测准确性的影响。
方法
数据来源
本研究使用了来自莱顿大学医学中心（LUMC）校外学术网络（ELAN）的电子健康记录（EHR）以及荷兰统计局（SN）链接的社会人口统计注册数据。
ELAN数据仓库包含来自海牙、莱顿和佐特梅尔市以及周边郊区和农村地区的医院和约150家全科诊所（GPs）的电子健康记录，涵盖这些地区约33%的人口。2010年至2021年间，659,322名独特患者曾在ELAN全科诊所注册。与一般荷兰人口相比，该人口相对城市化且种族多样化。ELAN包含患者特征、症状、诊断、药物和生物标志物测量记录。症状和诊断使用国际初级保健分类（ICPC）代码编码，药物处方使用解剖治疗化学（ATC）代码编码。
从荷兰统计局，我们获得了死亡率、住院、收入和种族的注册数据。死亡率记录包含死亡日期和原因，根据国际疾病分类第10版（ICD-10）编码。数据来源于医生、病理学家或法医医生对死亡原因的强制报告。住院记录包含全国住院、诊断（ICD-9/10编码）和干预措施。收入记录包含经家庭组成调整的个人可支配家庭收入和资产价值。
所有数据均经过假名化处理，并在个人层面进行链接。荷兰统计局作为受信任的第三方，分析在安全的远程访问环境中使用R 4.4.0版本、arrow、data.table、mice、riskRegression和survival软件包进行。R代码可在GitHub上获取。
研究人群
与SMART2开发队列一致，本研究纳入了40-80岁、具有稳定已确诊ASCVD的个体，定义为2010年1月1日至2021年12月31日期间因冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病（CeVD）、腹主动脉瘤（AAA）或外周动脉疾病（PAD）住院（诊断/干预代码见补充材料表S1和S2）。随访（t=0）在患者被认为稳定后开始，操作定义为纳入事件后3个月无事件期（无其他CAD/CeVD/AAA/PAD住院或非致命性结局事件，见下文）结束。如果在此期间发生额外事件，则重置3个月间隔；此过程根据需要重复，随访在最后一次事件后3个月开始。在3个月内发生致命性结局事件的患者被排除在外。
在纳入事件时，在ELAN全科诊所注册时间少于6个月的患者被排除在分析之外，因为我们认为这一有限的注册时间不足以充分捕获血压和胆固醇等风险因素的常规数据。在多次ASCVD事件中，仅在首次满足所有纳入标准后才纳入患者。使用不兼容电子健康记录系统且未共享生物标志物测量的全科诊所的患者被排除。
结局和竞争事件
SMART2模型估计复发性心血管事件的10年绝对风险，定义为非致命性心肌梗死、非致命性中风和血管死亡的复合终点。竞争事件是其他原因导致的死亡。事件从荷兰统计局提供的全国住院和死亡微观数据中检索（ICD-9/10代码见补充材料表S3）。随访于2022年12月31日结束。应用了针对欧洲低风险区域校准的模型版本。
模型预测因子
SMART2模型使用预测因子：年龄、性别、吸烟状况、四种生物标志物（收缩压（SBP）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和非高密度脂蛋白（HDL）胆固醇）、四种特定类型ASCVD病史指标（CAD/CeVD/PAD/AAA）、糖尿病存在、首次ASCVD诊断后的年数以及阿司匹林或等效药物的指标。变量从ELAN和区域医院的电子健康记录中提取，详见补充材料（"变量提取"）。
统计分析
缺失数据
使用链式方程的多重插补法对非HDL胆固醇、SBP和eGFR进行插补。完整程序、预测矩阵和缺失百分比在补充材料中指定（"缺失数据"和补充材料表S8）。
由于hs-CRP不是常规测量，因此大多不可用，不适合进行多重插补。为所有患者分配了开发队列的中位数（2.0），当多重插补不可行时，这已被证明是一种有效方法。
失访率很低，未作其他处理。结局确定独立于全科诊所注销，使用全国住院和死亡记录。死亡率数据对荷兰居民是完整的，但对移民可能不完整，取决于国家。2021年，不到1%的荷兰人口移民。移民在荷兰境外发生的非致命性事件未知且被忽略，鉴于相对较低的移民率。
性能指标
使用校准度和区分能力评估模型性能。区分能力通过10年后的ROC曲线下面积（AUCt）评估，校准度通过观察/预期（OE）比值和校准图评估。为考虑删失和竞争事件，使用Aalen-Johansen估计器估算观察结局比例。通过根据SMART2风险估计将个体分为八分位数来生成校准图。
亚组
在整体研究人群和由精神疾病史、种族和社会经济地位定义的亚组中评估模型性能。
如果患者在纳入时曾接受ICPC编码的诊断，如精神分裂症、情感性精神病、双相情感障碍、焦虑障碍、躯体化障碍、抑郁障碍、恐惧症或强迫障碍，或非特定精神病，或同年曾有≥2次抗抑郁药或抗精神病药处方，或≥1次锂处方（ICPC和ATC列表见补充材料表S4和S5），则归入精神疾病亚组。此选择反映了与心血管风险增加有明确关联的疾病。严重精神疾病定义为有精神分裂症或其他精神病、双相情感障碍或抗精神病药或锂处方史（见补充材料表S6），与先前研究一致。
如果患者及其父母均在荷兰出生，则种族定义为荷兰人；如果患者或至少一位父母在荷兰境外出生，则为西方/非西方移民（详见补充材料表S7）。
社会经济地位从可支配家庭收入和资产价值推导，平均为单个福利评分，范围从0到100。为考虑与年龄相关的财富差异，分数转换为每个年龄的百分位数。处于最低三分之一（≤33百分位）的患者被归类为低社会经济地位，中间三分之一（34-67百分位）为中等社会经济地位，其余为高社会经济地位。
最后，对具有两种脆弱因素的亚组进行了探索性分析，即低社会经济地位和精神疾病、低社会经济地位和非西方种族以及精神疾病和非西方种族的患者。
敏感性分析
由于电子健康记录中的生物标志物可能并非随机缺失，我们进行了delta-scaling敏感性分析。为模拟非随机缺失的影响，在每次迭代后对插补的非HDL胆固醇值（缺失率最高的生物标志物）进行固定参数缩放。由于非HDL值有助于插补其他缺失的生物标志物，此效应将传递给缺失的eGFR和SBP值。进行了两次单独的delta-scaling程序，一次使用delta=0.9，模拟真实未观察值比插补值低10%的影响，另一次使用delta=1.1，模拟相反影响。
作为另一种敏感性分析，我们排除了医院记录的生物标志物测量，仅保留初级保健测量的生物标志物。这增加了缺失百分比，但可能减少非随机缺失，因为医院访客和医院测量的生物标志物可能不能代表初级保健患者及其生物标志物。
在荷兰，COVID-19大流行始于2020年3月11日，与我们的随访期部分重叠。为评估其对结局的潜在影响，我们进行了敏感性分析，其中随访在此日期截断，入组限制为2019年3月11日前纳入的患者。由于随访不足以达到完整的10年时间范围，使用了5年时间范围。
结果
本外部验证研究共纳入15,528名患者（流程图见补充材料图S1）。研究人群多数为男性（66%），平均年龄为65岁（标准差10）。基线特征详见表1。通过反向Kaplan-Meier方法估计的中位随访时间为6.0年（四分位距3.5-8.9），2,220名患者发生心血管事件（观察到的10年风险：0.21），1,820名患者死于其他原因（竞争事件的观察10年风险：0.19）。
表1 验证队列的基线特征与原始SMART2开发队列比较
模型性能
如图1和图2所示，整个研究人群中SMART2风险模型在10年后的AUCt为0.63（95%置信区间0.61至0.65），OE比值为0.96（95%置信区间0.92至1.00）。校准图（图3）显示，该模型在大多数八分位数中校准良好，但在最高八分位数中存在高估。
图1 SMART2模型在整体研究人群和由精神疾病史、社会经济地位和种族定义的亚组中的区分能力，基于索引事件后10年的AUCt。N是相应组中的患者数。
图2 SMART2模型在整体研究人群和由精神疾病史、社会经济地位和种族定义的亚组中的校准度。OE比值通过将观察结局比例（使用Aalen-Johansen估计器估计）除以SMART2模型的平均预测风险获得。N events是相应组中观察到的事件数。
图3 SMART2模型在整体研究人群和由精神疾病史、社会经济地位和种族定义的亚组中的校准图。患者根据SMART2风险预测分为大致相等的八分位数。使用Aalen-Johansen估计器估计观察结局比例。
亚组分析
所有亚组的性能指标见图1-3，并在接下来的小节中描述。所有亚组中的模型区分能力与整体区分能力相似。在每个亚组中，最高八分位数的预测风险始终过高。
精神疾病
有精神疾病史的亚组由4,118名（26.5%）患者组成。这些患者中大多数被处方抗抑郁药（N=3,054，19.7%）和/或有抑郁症史（N=1,714，11.0%），其次是焦虑史（N=785，5.1%）。无精神疾病和有精神疾病的患者的OE比值分别为0.93（95%置信区间0.88至0.98）和1.06（95%置信区间0.97至1.15）。有512名患者患有严重精神疾病，84名复发事件。该组中的OE比值为1.17（95%置信区间0.93至1.48）。
社会经济地位
社会经济地位类别分为三个大致相等的组。OE比值从低社会经济地位组的1.09（95%置信区间1.02至1.17）（表明风险估计过低）到高社会经济地位组的0.84（95%置信区间0.77至0.92）（表明估计过高）。
种族
我们人口中大多数（77.8%）是荷兰本土人，10.9%具有非荷兰西方种族，11.2%具有非西方种族。荷兰本土人口中的OE比值为0.94（95%置信区间0.89至0.99），西方种族患者为0.92（95%置信区间0.80至1.06），非西方种族患者为1.16（95%置信区间1.02至1.31）。
具有两种脆弱因素的亚组
在我们的研究人群中，2,602名患者（16.8%）属于三个脆弱组中的至少两个，即精神疾病、低社会经济地位和/或非西方种族。该模型在具有低社会经济地位的精神疾病患者中低估风险（OE比值1.19，95%置信区间1.05至1.35），在具有低社会经济地位的非西方移民中（OE比值1.29，95%置信区间1.11至1.50），以及在具有非西方种族的精神疾病患者中（OE比值1.26，95%置信区间1.02至1.56）。
敏感性分析
所有亚组的区分能力结果对delta scaling插补具有稳健性。OE比值在delta为0.9时增加，在delta为1.1时减少。这可以通过将实验室值缩放至较低（更健康）值来解释，SMART2预测风险将降低，从而增加OE比值。虽然并非所有统计学显著发现都在不同delta下保持显著，但整体模式持续存在：与较不脆弱的对应组——无精神疾病、高社会经济地位或荷兰本土种族的患者——相比，脆弱亚组——精神疾病、低社会经济地位或非西方种族的患者——中的OE比值始终较高（补充材料表S9）。
从分析中排除医院测量使非HDL胆固醇的缺失率从46.4%增加到50.6%，SBP从26.7%增加到32.1%，eGFR从34.6%增加到41.3%。这些预测因子的均值和标准差与主要分析相似（补充材料表S10）。仅使用初级保健实验室值的模型性能与主要分析的性能相似（补充材料表S11）。
将患者入组和随访限制在COVID-19前时期，产生了11,495名患者的群体，中位随访时间为4.6年（四分位距2.6-7.0），1,364名患者发生心血管事件（观察到的5年风险：0.12），1,072名患者死于其他原因（竞争事件的观察5年风险：0.10）。患者特征与整个队列相似（补充材料表S12）。5年时间范围后的性能指标置信区间较大，但显示出与完整队列10年时间范围相似的模式：与较不脆弱的对应组相比，脆弱亚组中的OE比值始终较高（补充材料表S13）。
讨论
本研究评估了SMART2模型在荷兰城市人群中估计复发性心血管风险的性能。虽然区分能力低于开发队列（AUCt 0.63 vs 0.70），但这可能部分归因于人群特征和数据质量的差异，包括大量缺失数据。
该模型在整体上校准良好。然而，校准在不同脆弱亚组中有所不同。该模型在低社会经济地位患者和非西方患者中略微低估风险，但在有精神疾病史的患者中校准良好。在具有这三个脆弱因素中任意两个组合的患者中，该模型低估风险19-29%，具体取决于组合。在较不脆弱的群体中（即无精神疾病、高社会经济地位或荷兰种族的患者），该模型略微高估风险。
与文献比较
SMART2模型先前在美国接受冠状动脉旁路移植术的患者群体中进行了外部验证。该模型在整个群体中低估风险，并且在预测白人患者风险方面比黑人患者更好。在相同数据源人群中对SCORE2进行首次心血管事件的外部验证中，低社会经济地位和非荷兰群体中观察到明显较差的校准，OE比值在最脆弱亚组中达到2.5，而总体比值为1.5。SMART2模型可能能够更好地捕捉脆弱因素的影响。首次心血管事件的影响也可能减少社会经济地位群体和不同种族之间差异的相对影响。
在无ASCVD的人群中，PRIMROSE表明将严重精神疾病作为预测因子纳入心血管风险模型可能是有益的。然而，PRIMROSE仅基于精神分裂症或双相情感障碍定义严重精神疾病，而焦虑和抑郁等疾病在一般人群中更常发生，同时也与ASCVD风险增加相关。EUROASPIRE风险模型是预测冠心病患者复发性心血管事件的替代模型。虽然该模型确实考虑了精神疾病，但它仅提供2年内复发事件的风险估计，而SMART2的时间范围为10年。
在最近的一项研究中，向SMART2模型添加心理因素并未显著改善区分能力和校准度，得出结论：SMART2可靠地估计了有或无心理因素患者的复发性心血管事件风险。在我们的研究中，我们观察到精神疾病患者的总体表现良好，但无精神疾病的患者略微高估，表明心理因素可能仍会影响复发性心血管风险。我们通过检查多种脆弱因素（包括社会经济地位和种族）的综合影响扩展了这些发现，结果表明精神因素与这些脆弱因素结合会导致心血管事件的低估。
在低社会经济地位患者中，特别是在与精神疾病或非西方种族结合时，心血管风险低估的机制在很大程度上仍未知。然而，研究表明，精神疾病患者获取心血管风险管理的限制，或低社会经济地位患者健康生活方式的挑战，可能是原因。
优势和局限性
解释我们的结果时需要考虑几个方法学挑战。首先，由于该生物标志物在荷兰不常规用于心血管风险管理，我们在整个研究人群中用开发中位数替换了hs-CRP。预计准确的hs-CRP测量会使模型区分能力更高，模型校准取决于插补中位数是否对应验证数据的真实（未观察）中位数。它可能特别影响了精神亚组的模型性能，因为该生物标志物水平升高与心理疾病风险增加相关。
第二个限制涉及由于依赖电子健康记录作为数据源而导致的一般生物标志物数据缺失率中等。电子健康记录数据通常不是随机缺失的。全科医生通常在患者不适时订购实验室检查，这意味着缺失值可能更接近健康水平。然而，荷兰临床指南建议对有ASCVD病史的患者进行定期监测，因此缺失值也可能表示不依从，可能表明不健康水平。我们使用链式方程的多重插补来处理缺失数据，确保具有缺失预测值的患者不会被排除在外部验证之外。Delta插补表明，结果和结论在不同的非随机缺失模式下是稳健的。
第三，我们分析中的一些亚组较小，导致置信区间较宽，特别是在患有严重精神疾病、非荷兰种族或多种脆弱因素的患者中。较小的亚组规模强调了对这些发现进行谨慎解释的必要性。
第四，部分随访与COVID-19大流行重叠，这破坏了心血管护理，因此可能影响了结局发生率和随后的模型校准。然而，限制在大流行前时期的敏感性分析显示与主要分析相似的结果。
最后，西方和非西方种族类别都包含具有潜在不同心血管风险特征的异质人群，这可能掩盖了更具体种族亚组中的差异模型性能。由于这些亚组样本量有限，更细致的分析不可行。这种分类也可能限制了在使用不同种族分类的环境中以及在种族背景日益多样化的群体中的适用性。
我们的研究也有优势。与荷兰总体相比，研究人群更城市化且种族多样化。传统队列通常对社会经济剥夺、精神疾病或不同种族的个体代表性不足，而在我们基于人群的队列中，这些脆弱亚组的患病率允许进行必要的分析。独特的数据环境，包含这些因素的详细信息，使得能够评估这些亚组中的模型性能，甚至评估脆弱性的相互作用，如非西方移民中的精神疾病或遭受社会经济剥夺的人群。此外，虽然SMART2模型已进行外部验证，但这是首次专门评估其在精神和社会经济脆弱患者中性能的研究。
临床意义和未来研究
SMART2模型在整体人群中校准良好，同样在有精神疾病史的患者亚组中也是如此。在低社会经济地位和非西方患者中，该模型低估了风险。此外，SMART2模型在具有这三个脆弱因素中任意两个组合的患者中低估复发性心血管风险19-29%，这在整体研究人群的17%中发生。
目前没有普遍接受的临床决策阈值，用于基于复发性心血管事件风险加强二级预防。因此，不可能有意义地量化亚组特定校准不良导致患者未能超过预定义治疗阈值的频率。然而，（复发）心血管事件的绝对风险和预防性药物治疗的个体预测效果在临床实践中越来越多地用于共同决策，例如使用U-Prevent在线工具。在这些个别案例中，以下说明说明了校准不良的相关性。考虑一名低社会经济地位和非西方种族的患者，其SMART2预测风险可能为23%，但考虑到其亚组中的低估（O/E比值为1.29），其实际风险可能接近30%。虽然两种估计都表明高风险，但较低的预测值可能影响患者和临床医生对紧迫性的认知，因此可能不太可能被优先考虑加强风险因素监测或额外筛查。
由于社会经济地位、种族和精神疾病已在不同医疗保健系统的队列中与心血管风险相关，脆弱亚组中复发风险的低估可能并非荷兰特有的。然而，需要在其他医疗保健系统中进行外部验证，以获得关于脆弱亚组或脆弱集群中校准不良程度的更可靠知识，因为这可能取决于人群组成和对社会经济劣势、移民或精神疾病患者的护理组织的差异。
为改善风险预测并减少心血管健康差异，未来的预测模型开发人员可以考虑将这些脆弱因素作为预测因子纳入。由于将预测模型实施到临床实践中的成本——特别是作为决策支持软件——很高，可能有利于为脆弱亚组更新或重新校准现有模型，或部署统计方法以添加模型开发中最初未使用的风险因素。扩大预防计划和改善获得护理的机会对于减少心血管健康差异至关重要。
【全文结束】
