研究团队针对的神经元类型——type-one nNOS（图中黄色标记）——与其他脑部神经元相比十分罕见。通过注射方法，研究团队能够系统地从大脑中消除这些神经元，从而深入了解其功能。图片来源：帕特里克·德鲁 / 宾夕法尼亚州立大学
尽管阿尔茨海默病和痴呆症等神经退行性脑部疾病的精确病因尚不完全清楚，但研究人员已经确定了受影响大脑的一个关键特征：血流量减少。基于这一基础性认识，宾夕法尼亚州立大学的一个研究团队最近发现，一种对焦虑引起的应激极为敏感的稀有神经元似乎负责调节血流并在小鼠中协调神经活动。
研究人员发现，消除type-one nNOS神经元——这类神经元占大脑800亿神经元的不到1%，且在暴露于过多应激时会死亡——导致小鼠脑部血流量和电活动下降，这证明了这种神经元类型对包括人类在内的动物正常脑功能的影响。
该研究发表在eLife期刊上。
宾夕法尼亚州立大学工程科学与力学教授、项目首席研究员帕特里克·德鲁解释说，尽管大脑的任何部分都由20多种不同类型的神经元组成，但体感皮层（处理触觉、温度和来自身体的其他感觉输入的区域）中的type-one nNOS神经元在刺激脑部动脉和静脉的"自发振荡"方面起着关键作用。
德鲁说："在你的大脑中，动脉、静脉和毛细血管通过每几秒钟不断扩张和收缩来帮助液体流动，我们称之为自发振荡。我们实验室之前的研究表明，nNOS神经元对调节脑部血流很重要。在靶向并消除这些神经元的一个子集后，我们观察到这些振荡的幅度显著降低。"
据德鲁介绍，他还在宾夕法尼亚州立大学的生物医学工程、神经外科和生物学部门任职，当小鼠暴露于精神压力体验时，这些脆弱的神经元很容易死亡。虽然其他研究人员之前已将衰老与脑功能下降和神经退行性疾病风险增加联系起来，但德鲁表示，关于应激及其对血流的负面影响的研究要少得多。
德鲁说："我们广泛研究脑部血流是如何调节的，因为它为神经元提供营养和氧气。血流量减少是导致脑功能下降和神经退行性疾病的诸多因素之一。虽然我们知道衰老在这方面起着重要作用，但因慢性应激而失去这些稀有神经元可能是影响脑部健康的尚未探索的环境因素。"
为了了解大脑中没有type-one nNOS神经元会发生什么，研究团队向小鼠注射了一种混合物，包括saporin（一种能够杀死神经元的毒性蛋白质）和一种称为肽的氨基酸化学链，后者可以识别并附着于type-one nNOS神经元发出的特定遗传标记。这些标记区分了脑中的type-one nNOS神经元，使研究人员能够系统地递送saporin并消除它们，而不会损害其他神经元。
据德鲁介绍，宾夕法尼亚州立大学的研究团队是首个使用这种方法靶向这些特定神经元的团队。德鲁表示，虽然小鼠大脑并不是人类大脑的完美模型，但许多生理特征——包括神经元类型和组成——是匹配的，因此这类工作可以揭示可能映射到人类的信息。
注射小鼠后，研究人员记录了脑活动和身体行为（如瞳孔扩张和胡须运动）的变化。研究团队观察到了微米级分辨率的大脑血管振荡——据德鲁称，这大约是人类头发宽度的1/100。研究人员还使用电极和先进成像技术来追踪脑部的电流。
德鲁解释说，小鼠不仅表现出血流量减少，而且整个大脑的神经活动也减弱，这表明这些type-one nNOS神经元似乎在帮助神经元相互交流方面很重要。此外，研究团队还发现，与清醒状态相比，这些血流和神经活动的减少在睡眠期间更为明显，这表明这些神经元可能在支持睡眠期间的大脑方面发挥作用。
德鲁表示，优化这一程序将为研究人员提供一种高效且非遗传的方法，以更详细地研究type-one nNOS神经元及其缺失的影响。尽管现在将这些神经元密度降低与阿尔茨海默病和痴呆症风险增加直接联系起来还为时过早，但德鲁表示，这项研究的未来将集中在研究这些神经元的缺失如何与疾病遗传风险因素相互作用。
更多信息：凯文·特纳等人，《I型nNOS神经元协调皮层神经活动和血管运动》，eLife (2025)。DOI: 10.7554/elife.105649.3
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