来自瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）的一项新研究表明，虽然mepolizumab和dupilumab等生物疗法在减少哮喘恶化和改善哮喘控制方面具有显著的临床效果，但它们未能完全消除严重哮喘患者体内的2型炎症淋巴细胞。相反，治疗还伴随着循环2型先天淋巴样细胞（ILC2）、2型辅助T细胞（Th2）和细胞毒性T细胞（Tc2）频率的增加，以及可能改变其组织归巢和功能特性的表型变化。
“我们惊讶地发现，血液中的炎症细胞水平不降反升，”卡罗林斯卡研究所胡丁厄医学院博士生Lorenz Wirth在一份声明中表示。“这或许可以解释为什么当治疗逐渐减少或停止时，气道炎症往往会复发。了解这些药物的长期免疫学影响非常重要。”
该研究填补了理解这些靶向疗法如何影响血液嗜酸性粒细胞以外的免疫细胞动态的关键空白。目前，针对白细胞介素（IL）-5（如mepolizumab）或IL-4受体α链（如dupilumab）的生物制剂已成为治疗严重、嗜酸性粒细胞增多或Th2高哮喘的标准疗法。然而，关于这些疗法对循环2型淋巴细胞——哮喘发病机制的核心细胞——的影响却知之甚少。鉴于部分患者在接受治疗后仍出现症状，且长期缓解正成为新兴目标，研究人员试图探讨这些细胞在接受治疗后是否会持续存在或消失。
研究人员分析了参与纵向BIOCROSS研究的40名严重哮喘患者的外周血样本。所有参与者尽管接受了指南推荐的治疗，但哮喘仍无法得到控制，并分别接受了mepolizumab（n=33）或dupilumab（n=7）治疗。研究团队在基线、4个月和12个月时采集血样，通过流式细胞术、单细胞RNA测序和离体刺激实验来表征2型淋巴细胞群体及其转录和功能随时间的变化。
研究结果
从临床角度来看，两种疗法均带来了显著改善。接受mepolizumab治疗的参与者年恶化率从3.79降至0.64（P<0.001），口服糖皮质激素使用量减少，哮喘控制问卷（ACQ-6）和哮喘生活质量问卷（AQLQ）得分均有所改善。接受dupilumab治疗的参与者在类似指标上也有所改善，但作者指出，小样本量限制了统计比较。
然而，Yasinka及其同事惊讶地发现，尽管取得了这些临床收益，两种治疗均与循环ILC2s频率的增加相关。Mepolizumab还增加了Th2和Tc2细胞的数量，特别是那些具有中枢记忆表型的细胞。研究人员表示，这些淋巴细胞表现出归巢受体表达减少，表明其可能减少了向气道的迁移。值得注意的是，与更活跃的Th2炎症相关的CD117^low ILC2s在循环中富集，同时表达较高水平的CD62L和KLRG1。
转录组分析进一步揭示，接受mepolizumab治疗的患者在2型淋巴细胞亚群中AP-1家族基因的表达增加；AP-1家族介导包括增殖和分化在内的生物学过程，作者解释道。功能性实验支持了这一发现：在治疗一年后，2型淋巴细胞在受到刺激后产生更多的IL-5和IL-13，表明即使在生物疗法下，其促炎潜力仍得以保留甚至增强。
这些数据将矛盾点置于背景之中：虽然生物制剂可减轻临床症状和嗜酸性粒细胞炎症，但它们并未消除，甚至可能富集了一群功能活跃的2型淋巴细胞，这些细胞的迁移模式发生了改变。作者推测，尤其是mepolizumab可能会将这些细胞从发炎的气道重新定向到循环中——这种机制虽减少了局部炎症，但并不等同于免疫缓解。
Wirth等人承认研究存在一些局限性，包括dupilumab亚组样本量较小以及缺乏气道组织样本。他们写道，研究结果也仅限于外周血，可能无法完全反映肺组织中的活动情况。
作者总结道，哮喘的长期疾病控制可能并不等同于免疫缓解。持续存在的炎症细胞群体可能代表了疾病复发的潜在风险，也可能影响生物制剂减量的决策。未来的研究应探讨是否可以通过特定生物标志物识别出能够实现持久、无治疗缓解的患者，或者是否需要额外策略来抑制完整的2型炎症谱系。
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