急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性癌症，会影响血液和骨髓，且进展迅速，因此立即治疗至关重要。虽然化疗和靶向药物改善了部分患者的预后，但许多类型的AML仍然对治疗有抗性，且复发很常见。
一项新研究揭示了为何某些类型的AML如此难以治疗，以及如何改善患者的预后。来自日本的研究人员，包括千叶大学的科学家，发现一种名为SETD1B的表观遗传酶在一种特别具有侵袭性的AML的生长中起着关键作用，尤其是在携带Fms样酪氨酸激酶 - 3内部串联重复（FLT3 - ITD）突变的患者中。这种基因突变与预后不良和高复发率相关。研究人员认为，通过靶向SETD1B，有可能开发出更有效的治疗方法，阻止白血病细胞增殖。
这项研究由千叶大学医学研究生院的Takayuki Hoshii副教授领导，参与者包括Shintaro Izumi博士和Atsushi Kaneda教授。研究结果于2025年5月8日在线发表在《白血病》杂志上。
Hoshii博士表示：“患有AML，尤其是携带FLT3 - ITD突变的患者，通常对现有疗法反应不佳。我们的研究发现，表观遗传调节因子SETD1B蛋白通过促进致癌基因MYC的表达，支持AML中的侵袭性细胞增殖。”
此前的研究表明，在混合谱系白血病重排（MLL - r）的AML患者中检测到了FLT3 - ITD突变。MLL - r AML是白血病的一种亚型，其特征是基因异常。MLL - r AML细胞表现出高水平的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3），这是一种表观遗传修饰，会在不改变DNA序列的情况下影响基因的开启或关闭。虽然MLL - r AML与H3K4me3之间的联系已经确立，但FLT3 - ITD与H3K4me3之间的关联仍不清楚。
研究团队使用先进的基因筛选工具，确定Setd1b是负责产生一种蛋白质的基因。这种蛋白质会在组蛋白H3的赖氨酸4上添加甲基，导致H3K4me3表观遗传修饰，并上调Myc基因。Myc基因在调节细胞生长、分裂和代谢中起着关键作用，如果发生改变，可能会导致癌症发展。
为了了解SETD1B的作用，研究人员进行了CRISPR筛选，然后对白血病细胞进行基因工程改造，使其具有经过改变的SETD1B版本，具体是删除其催化结构域。催化结构域是蛋白质中负责DNA表观遗传修饰的活性部分。然后，他们使用RNA测序和染色质图谱来确定哪些基因和通路受到的影响最大。
他们的实验表明，去除SETD1B的催化结构域显著减缓了癌症的生长，尤其是在携带FLT3 - ITD或NrasG12D突变的白血病细胞中。这也导致了MYC通路中基因活性的下降。这表明，如果没有SETD1B的表观遗传功能，MYC就无法保持完全活跃，从而削弱了癌细胞生长和分裂的能力。
Hoshii博士说：“H3K4me3的广度对于转录一致性至关重要，而MYC的表达似乎高度依赖于转录延伸的质量和数量。了解SETD1B在维持这种表观遗传标记中的作用，对于开发白血病亚型和其他MYC驱动的癌症的生物标志物和治疗方法至关重要。”
有趣的是，当研究人员将Myc基因重新引入缺乏SETD1B的白血病细胞时，癌细胞开始再次生长，但只是部分生长。这表明SETD1B在MYC的促癌活性中发挥着更广泛的作用。
这一发现为新的治疗策略铺平了道路。通过靶向SETD1B或其表观遗传功能，科学家们可能能够开发出对携带FLT3 - ITD突变的患者特别有效的疗法。作为可能的下一步，研究人员提到了Chaetocin，这是一种已知能抑制与SETD1B相关酶的现有化合物。这可以作为开发更具选择性的SETD1B靶向药物的基础。测量患者的SETD1B活性也可能有助于医生预测哪些患者将从这些疗法中受益最大。
随着对更好治疗方法的探索仍在继续，这项研究揭示了靶向癌症的表观遗传机制如何为治疗这种疾病提供一种新策略，为患有侵袭性AML的患者带来了希望。
参考文献：Izumi, S., Ohtani, K., Matsumoto, M. 等。SETD1B催化结构域在MLL重排白血病中对H3K4me3广度和MYC表达的调节作用。《白血病》39, 1627 - 1639 (2025)。 - 025 - 02638 - y。
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