- 狼疮的确切病因至今尚不明确。
- 既往研究表明，某些病毒感染（如爱泼斯坦-巴尔病毒EBV）可能是狼疮的触发因素。
- 一项新研究提供了证据，证实EBV实际上可能是狼疮背后的驱动力量。
研究人员估计，全球至少有500万人患有狼疮——这是一种自身免疫疾病，患者免疫系统错误攻击健康细胞和组织，导致全身严重炎症，引发持续疲劳、关节疼痛以及鼻梁和双颊的蝶形红斑等症状。
狼疮的确切病因仍不明确，科学家认为这可能是遗传因素、激素因素和环境触发因素共同作用的结果。既往研究同样表明，某些病毒感染（如爱泼斯坦-巴尔病毒EBV）也可能触发狼疮。
“数十年来，流行病学和免疫学研究显示EBV与狼疮存在异常强烈的关联，但学界一直缺乏机制性解释，”斯坦福大学免疫学与风湿病学系医学教授威廉·罗宾逊医学博士、哲学博士向《医学新闻今日》表示，“几乎所有狼疮患者都有既往EBV感染证据，且他们对EBV产生异常强烈的免疫反应。”罗宾逊是近期发表在《科学转化医学》期刊上的一项新研究的资深作者，该研究提供了EBV如何实际成为狼疮驱动力量的证据。
聚焦EBV与B细胞
罗宾逊指出，EBV是一种通过唾液传播的常见疱疹病毒。“大多数人儿童期或青少年期即被感染——EBV是传染性单核细胞增多症的病因——全球约95%的成年人已受感染，”他解释道。感染后，EBV并未完全消失，而是潜伏在极少数B细胞内，B细胞是产生抗体的免疫细胞。
“多数情况下，这些感染B细胞保持静默，但在部分人群中，EBV可重编程这些细胞，改变其行为方式、与其他免疫细胞的互作模式及呈递的抗原，”他告诉《医学新闻今日》。
“此前无法直接识别和表征那些可能驱动自身免疫的极其罕见的EBV感染B细胞。我们开发了新型单细胞测序技术，首次直接识别并表征狼疮患者中的EBV感染B细胞，从而最终解答这一问题。”
——威廉·罗宾逊医学博士、哲学博士
狼疮患者EBV感染B细胞数量激增25倍
研究中，罗宾逊团队发现健康个体中，携带潜伏EBV病毒基因组的感染B细胞比例低于万分之一。然而，狼疮患者中这一比例升至约四百分之一，高出25倍。
“这是显著且出乎意料的结果，”罗宾逊表示，“这表明狼疮患者血液中循环的EBV感染B细胞数量是健康个体的25倍。尽管这些细胞极为罕见，但论文证实它们作为过度活跃的‘煽动者’，激活了介导狼疮的自身免疫反应。”
研究人员还发现，B细胞内潜伏的EBV有时会产生促炎性病毒蛋白EBNA2。“我们的数据表明，EBNA2——一种在特定潜伏期表达的病毒调控蛋白——可结合并激活诱导B细胞转变为促炎状态的基因，进而激活介导狼疮的广泛自身免疫反应，”罗宾逊解释道，“EBV还表达其他激活B细胞的基因，这些基因同样可能促使EBV重编程B细胞，激活介导狼疮的自身免疫反应。”
狼疮未来治疗与治愈可能性
罗宾逊认为，这些发现可能推动狼疮更多疗法乃至治愈方案的出现。“我们的发现提供了一个机制性靶点：即激活介导狼疮自身免疫反应的罕见EBV感染‘驱动’B细胞，”他解释道。
狼疮治疗的未来
“消除这些EBV感染B细胞的治疗策略——包括下一代B细胞耗竭疗法、工程化细胞疗法或EBV靶向免疫疗法——理论上可中断根本病因，而非仅控制下游自身免疫炎症。这使得变革性或治愈性疗法在概念上成为可能，尽管临床开发仍需时间。”
——威廉·罗宾逊医学博士、哲学博士
谈及研究下一步，罗宾逊表示将包括在更大规模纵向患者队列中验证该机制，并深入探究EBV如何重编程自身反应性B细胞以介导系统性自身免疫。“还需确定CAR-T或其他超深度B细胞耗竭疗法是否通过清除EBV+驱动B细胞发挥作用，”他补充道，“同时调查所发现机制是否在多发性硬化症等其他自身免疫疾病中同样活跃。”
激发新问题的突破性关联
《医学新闻今日》还就此研究采访了布莱根妇女医院风湿病学与免疫学乔纳森·S·科布林和迈克尔·B·布伦纳讲席教授、该院细胞分析中心联合主任、哈佛医学院医学副教授迪帕克·拉奥医学博士、哲学博士。
拉奥评论称，该报告提供了EBV感染与狼疮病理性自身免疫反应之间极为激动人心的机制性关联。“我们长期怀疑EBV与狼疮发展相关，”他解释道，“该报告揭示了EBV如何为狼疮核心自身免疫反应提供燃料的引人入胜机制。”
“狼疮患者中EBV感染B细胞在特定B细胞群——即‘年龄相关B细胞’表型中高度富集，而该表型是狼疮自身免疫反应的核心参与者，这一点令人瞩目，”拉奥继续道，“研究有力证实EBV感染B细胞会产生自身抗体，且这些B细胞可激活T细胞-B细胞互作，驱动更多自身反应性B细胞生成。”
与其他自身免疫疾病的关联？
“该研究提出一个有趣问题：能否通过完全抑制EBV感染的药物同时抑制狼疮患者的病理性自身免疫反应？若能对所有儿童有效接种EBV疫苗，是否可预防易感个体狼疮的发生？更值得探究的是，类风湿关节炎或干燥综合征等其他自身免疫疾病中，EBV感染B细胞是否同样产生疾病相关自身抗体？”
——迪帕克·拉奥医学博士、哲学博士
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