许多人在手术后会经历暂时性的认知功能障碍。然而，对于60岁以上的人群，约有十分之一的人在手术后三个月以上仍会持续出现学习、记忆和执行功能方面的缺陷，这种状况与发病率增加和生活质量下降相关。
在最近发表在《英国药理学杂志》上的一篇论文中，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校比较生物科学系及其他机构的研究人员证明，一种旨在增强大脑中α5-GABAA受体活性的化合物能够预防老年小鼠在全身麻醉手术后通常出现的认知缺陷。
第一作者Jinrui Lyu（她本月刚完成博士学位）和比较生物科学系教授兼系主任Uwe Rudolph博士分享了他们研究设计和意义的概述。两人也是伊利诺伊大学神经科学项目的成员。
是什么促使你们进行这项研究？
我们的实验室对为何老化大脑在手术后特别容易出现持续性认知问题感兴趣。在老年患者中，这些术后认知缺陷可能持续数周或数月，并对独立生活能力、生活质量和长期健康产生重大影响。我们希望了解这种易感性的生物学基础，以便开发更有针对性的治疗方法。
先前的研究表明，小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）在术后认知功能下降中起着重要作用。我们的实验室想要探究α5-GABAA受体的作用，这些受体是海马体（一个与学习和记忆功能密切相关的脑区）中神经递质GABA的受体。这些受体位于神经细胞（神经元）表面。GABAA受体通常参与抑制神经元活动。
在年轻动物中，降低α5-GABAA受体活性已被证明可以改善记忆，但在老年动物中情况似乎相反：增加其活性有助于认知功能。这种与年龄相关的差异使该受体系统在手术背景下的研究特别有意义。
您的研究如何探索该受体系统及其与手术引起的认知缺陷的关系？
我们的合著者之一，威斯康星大学密尔沃基分校杰出荣誉教授James Cook及其同事开发了化合物MP-III-022，该化合物可增强α5-GABAA受体的功能。我们设计了一项研究，以观察该化合物是否能减少手术后的微胶质细胞活化和神经炎症，从而预防术后认知缺陷。
我们研究了两组小鼠，一组是实际年龄较大的小鼠（21至24个月大），第二组是（海马体老化模型）4至5个月大但通过消融海马体中特定抑制性神经元群而认知老化的。第二个模型重现了海马体老化的几个特征，使我们能够探究抑制控制的丧失是否会导致术后易感性。
实验组小鼠在手术（剖腹手术）前三天通过饮用水接受MP-III-022（或载体对照），并在整个研究期间持续给药。进行了一系列标准行为测试，评估不同类型的记忆，例如工作记忆、物体记忆、恐惧记忆和空间记忆，以评估认知功能。研究结束时，我们还检查了小鼠的大脑，以评估小胶质细胞标志物和海马体中的树突棘密度（已知与认知功能相关）。
MP-III-022就像海马体中特定GABA受体的助手：它本身不会激活受体，但使大脑的自然抑制信号更有效地工作。在老年小鼠和海马体老化模型小鼠中，这种治疗减少了与手术相关的脑部炎症，保护了神经元连接，并维持了记忆表现。
你们发现了什么？
在老年小鼠和海马体老化模型中，手术损害了多项认知任务的表现。然而，在接受MP-III-022的小鼠中，该化合物在很大程度上预防了手术引起的认知缺陷。
观察大脑时，我们发现该治疗还减少了与手术相关的小胶质细胞活化，并防止了与手术相关的树突棘密度损失。总体而言，结果表明增强α5-GABAA受体活性可以保护老化大脑免受手术的行为和结构后果。
研究结果的一个重要方面是，该治疗并没有简单地使小鼠更加（或更少）活跃，或以一般方式改变其行为。这支持了药物影响的是与认知相关的神经生物学结果，而不是产生活动水平的广泛变化这一解释。
为什么小胶质细胞在这一背景下很重要？
小胶质细胞是不断监测大脑环境的免疫细胞。手术后，它们可以转变为活化状态并导致神经炎症。在我们的研究中，手术增加了几项与小胶质细胞活化相关的指标，但MP-III-022的给药显著减轻了这些变化的严重程度。这表明该药物可能以某种方式稳定神经元回路，从而防止或限制与术后认知功能障碍相关的炎症反应。
我们尚不清楚MP-III-022是通过作用于小胶质细胞上的α5-GABAA受体、神经元上的α5-GABAA受体，还是同时作用于两者来发挥作用的。但无论哪种方式，数据都支持增强α5-GABAA受体功能、减少神经炎症信号和改善术后认知结果之间的强烈联系。
您的发现对人类医学有何潜在相关性？
手术后长期认知功能障碍是老年人面临的一个重大临床问题，目前没有专门设计用于预防它的基于机制的治疗方法。我们的发现表明，激活α5-GABAA受体是保护老年小鼠手术后海马体功能的一个有前景的策略。
从转化角度看，这项工作也恰逢其时。虽然MP-III-022是一种实验性化合物，但另一种也能增强α5-GABAA受体功能的化合物alogabat已进入2期临床研究，用于治疗天使综合征（一种罕见的神经遗传疾病，损害神经系统功能，导致严重发育迟缓和智力残疾）和其他自闭症谱系障碍。原则上，根据我们的发现，在旨在缓解老年患者认知功能障碍的临床研究中测试alogabat是有意义的。
因此，α5-GABAA受体亚型目前正引起相当大的临床兴趣，增强该受体活性的新药可能支持新的治疗概念。
Jinrui Lyu等，通过α5-GABAA受体的正向变构调节预防小胶质细胞活化和术后认知缺陷，《英国药理学杂志》(2026)。DOI: 10.1111/bph.70474
期刊信息：《英国药理学杂志》
关键医学概念：小胶质细胞
临床类别：神经学、麻醉学、临床药理学、健康老龄化
提供方：伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校
【全文结束】
