十年前，纽约州立大学布法罗分校的研究人员揭示了一个神经科学领域的长期谜题：突变的亨廷顿蛋白（HTT）究竟是如何引发亨廷顿舞蹈症的？他们发现HTT如同神经元内的交通管制员，与关键蛋白协同在神经元高速通道——轴突中运送不同货物。非突变HTT蛋白的减少会导致类似交通堵塞的神经系统障碍。
研究人员近期进一步揭示了调控HTT运输功能的机制。他们在亨廷顿舞蹈症患者的神经元中观察到GSK3β和ERK1两种信号传导蛋白表达升高。通过在携带突变HTT的果蝇幼虫神经元中抑制这两种蛋白，发现抑制GSK3β可减少轴突运输缺陷和神经元死亡，而抑制ERK1则加剧了这些病理现象。
"我们的研究提出ERK1可能对亨廷顿舞蹈症具有神经保护作用，而GSK3β可能加速疾病发展，"研究通讯作者、艺术与科学学院生物科学系谢尔马利·古纳瓦尔登纳博士表示。"未来疗法可能通过抑制GSK3β并增强ERK1活性，来治疗这种致命性神经退行性疾病。"
该研究团队此前发现HTT通过"搭便车"方式在轴突运输系统中移动——这些被称为囊泡的运输载体由动力蛋白驱动。最新研究聚焦于调控整个运输系统的激酶蛋白，发现GSK3β和ERK1这两种激酶通过磷酸化修饰方式调控HTT及其他运输组件。
在果蝇模型中，抑制GSK3β显著改善了运动能力，减少了轴突阻塞和神经元死亡。研究显示，GSK3β（糖原合酶激酶-3β）通过调控马达蛋白开关状态影响运输效率，过多或过少都会导致运输障碍。相反，抑制ERK1（细胞外信号调节激酶）则加重了这些病理变化。
"虽然ERK1是否直接作用于突变HTT尚不明确，但其信号通路在亨廷顿舞蹈症背景下具有神经保护作用，"第一作者托马斯·J·克日斯捷克指出。该研究团队还发现提升ERK1水平可减少交通堵塞和细胞死亡，提示未来可能通过调节ERK1水平来延缓神经元退化。
研究得到美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所、布法罗大学马克·戴蒙德研究基金、Stephanie Niciszewska Mucha基金及BrightFocus基金会资助。
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