RNA测序（RNA-seq）是诊断孟德尔遗传病的有力工具，但该技术的最佳测序深度尚未明确。贝勒医学院医学遗传学多组学实验室（MGML）的研究人员在《美国人类遗传学杂志》发表新研究，证实超深度RNA测序在临床诊断中的实用价值与显著优势。
当前多数RNA-seq诊断方案采用中等测序深度（约5000万至1.5亿次读取），可能无法检测到对临床解读意义未明基因变异至关重要的低丰度转录本和罕见剪接事件。贝勒团队针对超高深度（最高达10亿次读取）RNA-seq的诊断价值展开深入探究。
MGML主任、贝勒医学院分子与人类遗传学副教授刘鹏飞博士（Pengfei Liu）作为通讯作者指出：“借助Ultima Genomics超深度RNA测序平台，我们大幅提升了对低表达基因及转录本的检出能力。通过超深度测序，能够评估更多在传统测序深度下会被遗漏的低表达基因。”
在临床诊断环境中，检测低表达遗传变异的能力尤为重要。临床诊断实验室通常检测血液和皮肤样本，但导致发育和神经系统疾病的基因在血液及皮肤细胞中往往表达微弱。
刘鹏飞强调：“本研究表明，若对血液样本进行极高深度测序，可捕获传统认为具有组织特异性的基因。”
该研究数据将指导未来RNA-seq研究方向。团队利用深度RNA-seq数据创建了在线资源，用于估算实现基因诊断所需的测序深度，并可基于深度测序的健康人群数据预测致病性异常基因剪接。
下一步，研究人员将开展超深度RNA-seq的临床验证，并计划基于本研究结果开发临床检测方案。刘鹏飞表示：“在MGML，我们始终致力于将新兴基因组技术转化为真实世界临床实践。我们将持续评估新技术，以提升患者的诊断率。”
本研究其他贡献者包括：赵森（Sen Zhao）、杰斐逊·C·辛森（Jefferson C. Sinson）、李盛兰（Shenglan Li）、吉尔·A·罗森菲尔德（Jill A. Rosenfeld）、格拉迪斯·扎帕塔（Gladys Zapata）、克里斯蒂娜·马卡科娃（Kristina Macakova）、梅兹特利·佩纳（Mezthly Pena）、贝基·梅瓦尔德（Becky Maywald）、金·C·沃利（Kim C. Worley）、林赛·伯拉奇（Lindsay Burrage）、莫妮卡·韦兹·胡布什曼（Monika Weisz Hubshman）、沙米卡·克塔卡尔（Shamika Ketkar）、威廉·克雷根（William Craigen）、丽莎·埃姆里克（Lisa Emrick）、泰森·克拉克（Tyson Clark）、吉拉·亚奈·利特维克（Gila Yanai Lithwick）、佐哈尔·希波尼（Zohar Shipony）、克里斯汀·恩格（Christine Eng）和布兰登·李（Brendan Lee）。研究者均来自贝勒医学院、Ultima Genomics和贝勒基因公司，并与未确诊疾病网络合作开展本工作。
本研究获得美国国家神经疾病和卒中研究所（U01HG007709和U01HG007942）及美国国家人类基因组研究所（R35HG011311）资助。
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