药物创新——个人视角：我们如何走到今天，未来又将走向何方？
概览
- 历史视角
- 靶点开发与安全性
- 杠杆效应
- 现在与未来
4000年的医药史
从偶然发现到有目的的药物研发
- 过去，药物有时是以随意甚至偶然的方式被发现的，制药公司鼓励员工去异国他乡度假，带回泥土、真菌和其他有机物质，然后在动物身上进行测试以观察结果……Gavin MacBeath，哈佛大学（2003）
- 多学科努力在"靶向药物"这一共同点上交汇，这些药物是经过精心研究和开发的成果
历史视角——有影响力的药物
| 药物 | 年份 | 重要性 |
|---|---|---|
| 吗啡 | 1827 | 由药店（默克）商业化，用于疼痛管理（德国） |
| 阿司匹林 | 1897 | 合成水杨酸被商业化（德国） |
| 乙醚 | 1842 | 全身麻醉剂，改变了外科手术（美国） |
| 砷凡纳明 | 1910 | 梅毒治疗（德国，Hoechst公司） |
| 胰岛素 | 1922 | 首个激素疗法，改变了糖尿病管理 |
| 青霉素 | 1929 | 彻底改变了微生物疾病治疗 |
| 氯丙嗪和氟哌啶醇 | 1950-1958 | 改变了精神疾病管理（法国、比利时） |
| 雌激素+孕激素 | 1961 | 避孕药，深刻的社会影响（美国） |
| 地高辛 | 1962 | 改变了心力衰竭和高血压治疗（德国、法国） |
| 呋塞米 | 1993 | 环利尿剂，有效治疗高血压 |
| 阿托伐他汀 | 1996 | 降胆固醇药物（美国） |
| HAART | 1996-97 | 对艾滋病患者有变革性影响 |
| L-多巴（瑞典）；氢化可的松；伟哥（1996，美国）；利他林 |
新药增加寿命
"它们可能意味着额外的三个月、五个月或一年——与家人共度另一个圣诞节，再种一个季节的花园，陪伴孩子成长的又一个阶段。" ——Donna St. George关于新型靶向癌症疗法的评论，《华盛顿邮报》，2004
图表显示：自1988年以来，新药上市显著增加了人类寿命，其中2000年左右的增幅最大，达到约2.5年的寿命延长。数据来源：Lichtenberg，美国国家经济研究局工作论文第9754号（2003年6月）
药物生命周期
生物技术：创新获批药物中占比更大
FDA批准的创新药物分析（2001-2007年）显示，生物技术药物在创新药物中占据越来越大的份额。来源：美国FDA
2012年药物审批
Mullard，《自然评论：药物发现》2013
- 去年有39种新药获批，创下15年新高。自1997年以来获批数量最多（过去20年增长33%）。
- 2012年获批的药物中有20种是同类首创药物
我们如何达到这一目标？
这是一个团队合作的过程……
发现过程：靶点识别策略
- 基因表达谱分析
- 集中蛋白质组学，例如基于活性的蛋白质谱分析
- 通路分析——通路数据库，例如GeneGo Metacore和Ariadne
- 表型分析——表型组学数据库
- 功能筛选（siRNAs, shRNAs）
- 遗传关联
- 科学文献
理想药物靶点的特性
- 靶点具有疾病修正作用，或在疾病病理生理学中具有已证明的功能
- 靶点的调节在生理条件下或其他疾病中不那么重要
- 如果可药物性不明显（如激酶），应有靶蛋白或近缘同源物的3D结构，以便进行可药物性评估
- 靶点具有有利的"可检测性"，支持高通量筛选
- 靶点表达在体内分布不均
- 存在靶点/疾病特异性生物标志物，可监测治疗效果
- 根据表型数据（如基因敲除小鼠或基因突变数据库）预测潜在副作用
- 靶点具有有利的知识产权状况（无竞争者，自由实施）
治疗方法：靶点调节
传统方法
- 小分子：酶、受体、转录因子、离子通道、转运蛋白、蛋白质-蛋白质界面
- 生物制品：细胞外蛋白、跨膜受体、细胞表面受体、底物和代谢物
- 核酸：RNAi
创新方法——良好的知识产权地位
- 抗体药物偶联物
- 稳定化蛋白质（如"订书针"肽）
- 纳米技术
- 药物再定位/重定位
- 专利延期
发现过程：先导化合物优化
II-III期药物失败
2008-2010年II期失败原因分析与2007-2010年III期失败原因分析显示，心血管毒性和肝毒性是导致不良事件的主要原因。来源：《自然评论：药物发现》10卷，328-329页（2011年5月）；10卷，87页（2011年2月）
人群反应差异
研究模型中使用的因素
- 内在变异性：药物-靶点或代谢物-靶点相互作用、靶点转导类型、生物相位的可及性、递送和输入速率、代谢及表型/基因型、疾病和稳态
实际情况
- 安慰剂反应
- 外在变异性：药物-药物相互作用、与内源性物质的相互作用
早期安全性评估要素
- 体外安全药理学：
- 以人体靶点为基础：与临床不良反应相关
- G蛋白偶联受体
- 核激素受体
- 离子通道
- 风险评估与缓解：
- 转运蛋白
- 激酶
- 与ADME和药代动力学数据整合
- 计算机辅助药物设计（构效关系）
- 蛋白酶
- 临床注释
- 生物信息学和网络分析
- 其他酶
- 表型和器官毒性：
- 基于细胞和组织的：
- 基于心肌细胞的检测
- 肝毒性
- 血液毒性
- 神经毒性
- 遗传毒性
如何识别安全性评估的靶点？
反向转化
- 治疗效果A与治疗效果B
- 与EFPC（有效游离血浆浓度）的相关性
- 常见不良药物反应（ADR）
- 分子靶点Cmax（最大血药浓度）与AC50（体外达到50%活性所需浓度）
- 定义覆盖范围
基于不良反应预测靶点
要求
- 大规模计算工作，预测已上市药物对不良药物反应（ADR）靶点的活性
- 已上市药物的体外谱型
- 与脱靶相关ADR的生物标志物
- 外推至药物候选物，以计算机方式预测ADR
氯三烯雌酚等合成雌激素的副作用谱型比较显示，通过计算方法可以识别潜在的不良反应关联。
处方药"鸡尾酒"？
同时服用几种多靶点化合物可能会增强副作用，我们是否考虑了这一点？
靶点-ADR关联证明：5HT2b激动剂与瓣膜性心脏病（VHD）
共同特征：5HT2b激动剂
- 临床景观：限制使用、撤市
- 剂量依赖效应！Kvernmo, 2006
5HT2b相关VHD的特殊性
- 潜伏期长，但不可逆
- 临床难以检测/诊断
- 短期监管动物研究中无信号
- 需要特殊体内实验设计来确认表现
联合疗法概况
寻找警示信号和共同通路，例如匹莫齐特、利培酮、唑吡坦、阿普唑仑、氟奋乃静和氟哌啶醇等药物的相互作用分析。
2型糖尿病治疗格局
单药治疗
- 肥胖患者：二甲双胍、磺脲类、艾塞那肽或胰岛素或格列酮类
- 非肥胖患者：磺脲类、艾塞那肽或胰岛素或或二甲双胍格列酮类
- 老年人：低剂量促分泌剂，转换为简单胰岛素方案
- 亚洲患者：格列酮类、二甲双胍、磺脲类或胰岛素或艾塞那肽*
多药联合治疗
糖尿病的多药治疗方案可能因动脉粥样硬化性血脂异常、高血压以及促血栓形成/促炎状态而变得更加复杂：
- 胆固醇管理（辛伐他汀）
- ACE抑制剂（依那普利）
- 低剂量阿司匹林
联合疗法概况：二甲双胍、西格列汀、吡格列酮、辛伐他汀、依那普利
药物创新——"新"趋势
- 新工具：探索生物现象的试剂或新型药物，如适配体、嵌合蛋白、肽模拟物、多价抗体等
- 新测量方法：科学观察和测量技术，包括新的可视化方法、多重检测、实时生物动力学测量等
- 新"事物"本身：设备，包括使用具有新特性的新材料
- 新处理和提取实验观察见解的方法：生物信息学、数据整合、知识管理、人工智能等方面的进步
利用现有新知识产权？
药物再定位
"然而，新技术使系统评估任何药物或作用机制针对任何疾病成为可能。"
- Biovista公司的Aris Persidis正在为12种可能用于帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、抑郁症和睡眠障碍的药物申请新用途专利。
- AstraZeneca新机会部门负责人Clive Morris表示，已经过临床试验的现有药物可以跳过药物开发的早期阶段，直接进入二期（中期）试验，这可以节省三到五年时间。AstraZeneca目前正在测试一种失败的糖尿病和肥胖药物作为青光眼治疗的用途。
- AstraZeneca（2012年10月）通过与医学研究理事会的合作，向学术界提供了22种失败药物，并于5月与竞争对手GlaxoSmithKline达成1.8亿英镑的合作，以促进新抗生素的开发（称为NewDrugs4BadBugs）。
"通常，药物再定位是偶然进行的，或有限方式进行的"——2007年至2009年间，所有新上市药物中约有30%是现有药物或旧药物的新配方。——Aris Persidis（Biovista，2012）
药物再定位的优势
- 安全性优势：已在晚期试验中证明安全但未能达到原定适应症终点的现有药物，可以利用其固有的降低开发风险的优势，探索潜在的新适应症。由于安全性约占临床试验中药物失败的30%，这对再定位药物来说是一个显著的开发优势。
- 资金节省优势：再定位药物的重新上市平均花费840万美元，而重新上市现有药物在原适应症中的新配方平均花费4130万美元。新化学实体/新分子实体（NCE/NME）开发平均超过13亿美元（投资减少1.6亿倍）。药物再定位所需的投资与在市场上创造新药产品完全不同。
- 市场潜力优势：市场成功潜力取决于多种因素，包括市场需求、竞争、差异化、优秀产品、知识产权壁垒、支付方接受度、合规性和成功的市场战略。这些因素对再定位药物与NCE/NME药物同样适用。
- 投资回报潜力：投资组合策略：合理地拥有一系列处于开发阶段的再定位药物作为投资组合是明智的，以便在任何药物在临床试验中测试时，能够应对可能的疗效不足（但非安全性问题）造成的损耗。
- 对外许可潜力：制药公司正在探索新模式，对外许可一些因各种原因被搁置的临床药物候选物。优势：已达到终点并证明自身安全。药物再定位为制药公司提供了特定和新颖的业务发展可能性用于对外许可。
药物再定位实例
| 原用途 | 再定位用途 |
|---|---|
| 阿司匹林（拜耳）- 1897 | 消炎止痛 → 用于治疗和预防心脏病发作和中风的抗血小板药物 |
| 布洛芬（Boots）- 1960 | 抗炎 → 宿醉、类风湿关节炎和帕金森病预防？ |
| 加兰他敏（Sopharma）- 1960年代（苏联） | 小儿麻痹症/麻醉 → 阿尔茨海默病 |
| 齐多夫定（GSK）- 1964 | 肿瘤学 → HIV/AIDS |
| 落宁（Pfizer）- 1976 | 高血压 → 治疗脱发 |
| 米非司酮（RU486）- 1980 | 终止妊娠 → 抗精神病药、重度抑郁症 |
| 健择（Lilly）- 1980年代 | 抗病毒 → 癌症药物 |
| 欣百达（Lilly）- 1990 | 抗抑郁药 → 纤维肌痛 |
| 非那雄胺（默克）- 1993 | 良性前列腺增生 → 治疗脱发 |
| 托吡酯（强生）- 1996 | 癫痫 → 肥胖 |
| 伟哥（Pfizer）- 1996 | 心脏病 → 勃起功能障碍、肺动脉高压 |
现在与未来……
药物再定位：探索现有药物的替代适应症
基于生物信息学的方法有可能提供系统性见解，揭示药物、靶点和疾病之间复杂的相互关系，从而实现成功的药物再定位。
- 网络建模以网络格式链接再定位对象
- 网络的生物学相关性通过识别模块的纯度和拓扑参数（如"介数中心性和接近度"）来衡量
- 该网络可用于预测新的再定位机会。Liu等，《药物发现 Today》2012
生物制品：2013年研发中的907种药物和疫苗
- 338种癌症治疗药物，针对多种实体瘤、白血病和淋巴瘤。单克隆抗体占研发中338种产品的170种。
- 176种候选药物正在开发用于各种传染病，包括134种疫苗。
- 71种用于自身免疫疾病的药物，如狼疮、多发性硬化症和类风湿关节炎。
- 58种用于心血管疾病的治疗方法，如充血性心力衰竭和中风。
- 其他疾病包括糖尿病、消化系统疾病、遗传性疾病、神经和呼吸系统疾病。PhRMA 2013年生产力报告
蛋白质-蛋白质相互作用
现状：
- 仅针对少数相互作用类型和模式生物，可获得合理覆盖率的高质量相互作用网络，从而限制了进化轨迹，限制了我们的理解。Yama和Burk，《自然评论：分子细胞生物学》2009
未来机遇：
- 从静态2D转向比较性时空网络
- 更高密度的数据具有更高的分辨率意味着更多机会
纳米技术工具
- 脂质体
- 纳米颗粒
- 聚合物胶束
- 树状大分子
- 纳米悬臂
- 碳纳米管
- 量子点。Misra, 2010, 《药物发现 Today》
订书针肽：能否解决"不可药物化空间"问题？
历史视角：
- 不能以活性形式口服
- 缺乏进入细胞的能力
- 被蛋白酶灭活，几分钟内被肾脏从血液中滤出
稳定化的α-螺旋（粉红色）与HIV衣壳（蓝色）的关键部分结合，如NMR结构所示。碳氢侧链交联（黄色）帮助该螺旋进入细胞。Drahl, CEN. 第86卷第22期（2008）
新技术：组织病理学成像
- 将组织切片的全切片图像解析为不同的区域（如活性肿瘤、坏死），使每个区域都能与结果关联。
- 从学习到的表征中计算出的编码随后用于对精选图像库中的区域进行分类。
- 对1400个和2500个胶质母细胞瘤和透明细胞肾癌样本的评估分别显示出84%和81%的性能。颜色编码为黑色（肿瘤）、粉色（坏死）和绿色（向坏死过渡）。
- 处理过程计算量大，解决方案可能在于高性能计算——人工智能学习。
创新机遇
- FIPNet（完全集成的制药网络）药物开发模型，整合开发过程中不同利益相关者的核心能力。CRO（合同研究组织）
共享？
- 以协作方式安全地对 ever合成的每种化合物针对每种检测进行多种计算模型分析，使用标准技术而不披露结构。
- 需要一个通用平台用于协作药物发现和开发，使研究人员能够协作，同时保留精细的知识产权权利。Bunin & Ekins, 《药物发现 Today》2011
"集成专业化"
在自然工作流程中运行或对研究个体/团队的干扰最小化。安全且有选择性地与任何具有真正互补和最佳能力的个人或组织协作……Bunn和Ekins 《药物发现 Today》2011
【全文结束】
