摘要
背景
隐匿性脑梗死(CBI)会增加动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险，但最佳临床管理方案尚不明确。为了实现精准预防措施，本研究旨在确定CBI与未识别心肌梗死(UMI)共存是否能识别出ASCVD风险特别高的亚群。
方法
我们纳入了基于人群的鹿特丹研究中年龄≥45岁且无卒中、短暂性脑缺血发作或心肌梗死病史的参与者。参与者于2006-2012年间接受心电图和脑部磁共振成像检查，并随访首次ASCVD事件(即缺血性卒中和已识别心肌梗死的复合终点)。我们使用针对心血管风险因素调整的Cox模型来确定ASCVD风险。
结果
在4627名参与者(平均年龄64.1岁；57%为女性)中，359人(7.8%)有CBI，92人(2.0%)有UMI。与无CBI者相比，有CBI者出现UMI的可能性是其两倍(比值比2.3 [95%CI 1.2-3.9])。在平均9.9年的随访期间，共发生344起ASCVD事件。与既无CBI也无UMI者相比，仅有CBI或仅有UMI者ASCVD风险更高(CBI的HR为1.7 [95%CI 1.2-2.3]；UMI的HR为1.7 [95%CI 0.9-3.3])，而CBI与UMI共存者风险最高(HR为5.6 [95%CI 2.9-10.7])。在359名CBI患者中，同时有UMI者较无UMI者ASCVD风险更高(HR为3.4 [95%CI 1.7-6.7])。
结论
CBI患者ASCVD风险增加，尤其是当同时存在UMI时。这些发现确定了一类CBI患者亚群，他们可能从更严格的预防性治疗中获益最多。
非标准缩写和专有名词
CBI - 隐匿性脑梗死
UMI - 未识别心肌梗死
临床视角
新发现是什么？
• 患有隐匿性脑梗死的人更可能同时存在未识别心肌梗死，且在隐匿性脑梗死患者中同时存在的未识别心肌梗死使动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加3倍以上。
临床意义是什么？
• 当遇到隐匿性脑梗死患者时，意识到其同时存在未识别心肌梗死的较高风险可能降低进行心电图或心脏成像检查的门槛，并可能在存在未识别心肌梗死的情况下采取更严格的预防措施，以降低临床性卒中和心肌梗死的风险。
隐匿性脑梗死(CBI)是脑部影像学检查中常见的偶然发现，在45岁以上人群中发生率随年龄增长为4%至28%。CBI的存在表明未来心血管疾病风险显著增加，卒中风险增加2倍，心肌梗死风险增加1.5倍。然而，CBI的最佳临床管理方案尚未确定。现行指南强调，缺乏CBI后二级卒中预防措施的证据，因此建议除调查潜在机制外，仅采取常规一级卒中预防措施。
CBI患者在心血管风险降低策略方面的证据缺失，涉及血压和降脂干预的最佳目标，以及抗血小板药物的使用。对CBI诊断后采取更严格的预防治疗的益处可能超过不良反应，特别是对临床后遗症(包括脑血管和心血管事件)高风险患者。考虑到卒中患者冠心病的严重影响及其相关风险，评估CBI患者中共存的未识别心肌梗死(UMI)可能有助于识别此类高风险人群。
UMI约占所有心肌梗死(MI)的20%至60%。与CBI类似，UMI在急性期未被发现，要么因为症状缺乏，要么未被识别。UMI的诊断依赖于心电图、心肌成像方式或尸检的病理性发现。UMI携带重大不良心脏事件、卒中和死亡的显著风险，与临床识别的MI后风险相当。此外，UMI在CBI患者中可能更为常见，但它们共存的临床意义尚不确定，因为没有已发表的研究确定同时患有CBI和UMI患者的ASCVD风险。
因此，我们旨在评估一般人群中CBI和UMI的共存情况，并确定同时患有CBI和UMI的个体是否面临ASCVD的长期风险增加。
研究方法
本研究基于鹿特丹研究，这是一项在荷兰鹿特丹Ommoord社区居民中进行的前瞻性人群队列研究。研究纳入了鹿特丹研究I第五次检查轮次(2009-2011年)、鹿特丹研究II第三次轮次(2011-2012年)和鹿特丹研究III基线轮次(2006-2009年)的参与者。最终分析包括4627名(68.1%)同时完成心电图和脑部MRI检查且无短暂性脑缺血发作、卒中或已识别心肌梗死病史的参与者。
脑部MRI使用1.5T扫描仪进行，由训练有素的研究人员在不知晓临床细节的情况下评估脑梗死情况。CBI被定义为无短暂性脑缺血发作或卒中病史参与者的MRI脑梗死。
12导联心电图使用ACTA心电图仪进行，所有数字心电图均使用模块化心电图分析系统处理。两名独立的研究医生在不知晓临床细节的情况下验证了心电图分析系统识别为疑似MI的ECG诊断。我们将UMI定义为无已识别MI病史参与者心电图上显示的MI迹象。
在鹿特丹研究中，卒中、短暂性脑缺血发作、MI和死亡的患病率和随访通过定期面对面评估和研究数据库与全科医生医疗记录的自动连接进行。卒中根据世界卫生组织标准定义。已识别MI定义为存在心脏疼痛或心源性休克等MI症状，并结合28天内死亡的急性MI病理性发现、心脏生物标志物升高或下降(即肌钙蛋白和肌酸激酶)，或提示MI的心电图变化。
我们使用Cox比例风险模型确定风险比(HR)及其95%置信区间(CI)。主要结局ASCVD定义为缺血性卒中和已识别MI的复合终点。我们构建了三个模型：粗略模型(模型1)、包含年龄和性别的模型(模型2)，以及额外调整了体重指数、收缩压、抗血栓药物使用、降压药物使用、降脂药物使用、吸烟习惯、估算肾小球滤过率、低密度脂蛋白胆固醇和糖尿病等已知心血管风险因素的模型(模型3)。
研究结果
参与者特征
在4627名参与者中，359人(7.8%)有CBI，92人(2.0%)有UMI。研究人群平均年龄为64.1±11.0岁，57%为女性。同时患有CBI和UMI的参与者比其他参与者更常使用抗血栓(44%)和降脂药物(50%)。同时患有CBI和UMI的参与者比其他组更常有冠状动脉疾病治疗史(19%)。
CBI和UMI的共存
总体而言，CBI和UMI的组合发生在0.4%的人群中。在CBI患者中，UMI的患病率为4.5%，而在无CBI者中为1.8%。与无CBI者相比，CBI患者同时存在UMI的可能性是其两倍以上(粗略比值比2.6 [95%CI 1.4-4.3])，在调整年龄和性别后仍然相似(比值比2.3 [95%CI 1.2-3.9])。
首次临床ASCVD风险
在总计45,984人年的随访期间(平均随访时间9.9±3.1年)，发生344起首次ASCVD事件、187起首次已识别MI和171起首次缺血性卒中，671名参与者死亡。ASCVD的发生率在CBI和UMI共存的参与者中最高(每1000人年81.1)，而在既无CBI也无UMI的参与者中最低(每1000人年6.4)。在调整年龄和性别后，仅有CBI或仅有UMI的个体ASCVD风险比参考组(既无UMI也无CBI)高1.8倍。CBI和UMI共存的参与者风险明显高于其他组。例如，经年龄/性别调整的风险比既无CBI也无UMI的个体高9倍(调整HR 9.0 [95%CI 4.8-16.9])，比仅有CBI的个体高近5倍(调整HR 4.8 [95%CI 2.5-9.5])。在进一步调整共享心血管风险因素后，这些模式仍然相似，风险增加3至6倍。
缺血性卒中、已识别MI和死亡风险
当将缺血性卒中和已识别MI作为单独结局进行调查时，结果与ASCVD的复合结局相似。CBI和UMI共存的参与者缺血性卒中和已识别MI的发生率最高(缺血性卒中：每1000人年50.7；已识别MI：每1000人年37.6)。在完全调整的Cox模型中，他们的缺血性卒中风险比仅有CBI的参与者高3.9倍(95%CI 1.7-9.1)，比既无CBI也无UMI的参与者高6.9倍(95%CI 3.2-15.3)。对于已识别MI风险，CBI和UMI共存的参与者比仅有CBI的参与者风险高3.3倍(95%CI 1.2-8.7)，比既无CBI也无UMI的参与者风险高4.9倍(95%CI 2.0-12.2)。
CBI和UMI共存的参与者死亡率也最高，发生率为每1000人年51.4。既无CBI也无UMI的参与者发生率为11.1，仅有UMI的参与者为19.7，仅有CBI的参与者为29.6每1000人年。
讨论
本研究发现，隐匿性脑梗死患者更可能同时存在UMI。在CBI个体中存在UMI显著提高了临床ASCVD风险，对缺血性卒中和已识别MI的风险影响相似，且在女性中可能比男性更为明显。
据我们所知，此前没有已发表的研究调查CBI和UMI共存的ASCVD风险。多项研究分别探讨了CBI个体的卒中风险和UMI个体的已识别MI风险。我们研究中CBI后卒中风险和UMI后已识别MI风险与早期荟萃分析中描述的风险相似。我们的结果表明，CBI和UMI的共存带来了单独任一情况无法捕捉的额外风险。值得注意的是，我们研究中同时患有CBI和UMI人群的卒中风险置信区间下限超过了先前荟萃分析中仅CBI人群卒中风险的置信区间上限，支持了UMI共存带来的增量卒中风险。同样，最近一项针对2282名临床卒中患者的研究也观察到UMI存在时卒中复发风险增加。这些发现可能由心功能受损患者血栓栓塞性卒中风险增加或持续的共同促血栓形成或促炎状态解释。此外，CBI和UMI共存表明更广泛的大血管疾病(即多个血管床)或大血管疾病和小血管疾病的共同负担，对临床ASCVD特别是卒中构成双重威胁。
CBI和UMI同时存在的患者ASCVD风险增加可能促使临床医生对CBI患者进行特别考虑。欧洲卒中组织和美国卒中协会当前关于CBI的指南建议按照一级卒中预防指南进行心血管风险因素管理。在缺乏随机对照试验的有力数据情况下，不常规推荐使用抗血小板药物。短暂性脑缺血发作和卒中试验不能应用于慢性CBI，因为干预的最强益处是在事件发生后不久，而CBI发生的确切时刻是不确定的。在获得更多证据之前，临床决策需要仔细权衡更严格预防治疗的潜在危害和益处，由个性化风险估计指导。CBI患者额外存在UMI时ASCVD风险增加3-4倍，表明预防未来ASCVD所需的治疗人数在同时患有CBI和UMI的患者中可能比仅患有CBI的组低得多。心电图检查已经是指南中调查CBI患者心房颤动的一部分，因此为识别这一高风险群体提供了机会。目前，CBI常常被忽视且未向患者提及。使用心电图进行简单的风险分层可能会促使采取更严格的血压和血脂目标值的预防方法，并且我们认为，在进一步评估个体风险因素、出血风险和患者偏好的情况下，启动阿司匹林治疗的门槛可能更低。尽管也没有针对UMI治疗的随机试验，但慢性冠状动脉疾病的证据通常促使心脏病专家采取更积极的预防方案。基于我们的发现，针对CBI患者的新临床试验可能会针对高风险患者进行预设的亚组分析。
尽管CBI患者同时存在UMI的可能性是其两倍，但在我们基于社区的队列中，CBI和UMI的共存仍然很少见(0.4%)。CBI患者中UMI的患病率较高，为4.5%，这可能低估了UMI，因为心电图仅能检测透壁性梗死，Q波可能随时间消退，而非ST段抬高型MI不会导致Q波。虽然心电图更便宜、更容易且没有对比剂相关风险，但对比增强MRI更敏感，通常被用作UMI检测的金标准。事实上，荟萃分析发现，以MRI为金标准，心电图的敏感性为13.2%(特异性为95.7%)，且MRI检测到的UMI比心电图检测到的UMI与更高的心血管疾病风险相关。鹿特丹研究人群中没有心脏MRI数据可用。需要进一步研究来确定CBI和MRI检测到的UMI共存是否也带来更高的ASCVD风险。这种结合心脏和脑部成像的临床队列还可以评估在先前血管疾病可能性较高的患者中，共存是否比一般人群更常见。超声心动图是检测UMI的另一种选择，但最近的荟萃分析未发现任何使用超声心动图进行此目的的研究。
本研究的优点包括其长期随访和在基于人群的环境中确定临床事件的稳健方法。解释结果时也需考虑某些局限性。首先，如果UMI较小或被其他疾病的心电图异常掩盖，我们可能在心电图上漏掉UMI。这种错误分类将导致低估UMI的患病率及其与临床ASCVD的关联。第二，尽管心电图和MRI之间的间隔通常较短(数周)，但某些参与者间隔较长可能导致"永生"人时偏倚并低估ASCVD风险。第三，由于CBI或UMI的偶然性质，我们无法确定它们发生的时间，它们的时间和事件顺序可能会影响随后的ASCVD风险。第四，将偶然发现的UMI报告给参与者和全科医生可能会促使采取预防干预措施来降低ASCVD风险。然而，我们发现受影响的研究参与者在UMI诊断后，抗血栓和降脂药物的使用没有显著变化。第五，研究参与者比未同时接受MRI和心电图检查的参与者更年轻、更健康，这可能导致选择偏倚，降低CBI和UMI的患病率以及ASCVD的发生率。最后，参与者主要是白种人，这可能限制了对其他种族和民族的普遍适用性。
总之，CBI患者更可能同时存在UMI，而UMI的共存进一步增加了临床ASCVD的风险。在CBI患者中调查UMI为临床医生提供了一个宝贵机会，可以识别出可能从严格预防中获益最多的高风险CBI患者。
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