衰老中认知功能的流行病学正在被全球人口快速老龄化深刻改变。全球疾病负担（GBD）2019年分析估计，2019年有5740万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增至约1.53亿，尽管年龄标准化患病率相对稳定。痴呆症已是全球主要死因之一，每年新增近1000万例，其中阿尔茨海默病占超过50%。重要的是，基于人群和神经病理学的研究表明，超过一半的痴呆症病例还涉及显著的血管成分，提示需要针对多种病因学靶点来减少未来的疾病负担。
生活方式因素现被认为是晚年认知轨迹的主要可改变决定因素，饮食质量被视为影响老年人口认知健康的重要驱动因素。前瞻性队列和荟萃分析一致表明，更严格遵循健康饮食模式与较低的认知衰退和痴呆风险相关。以植物性食物（富含蔬菜、水果、豆类、全谷物）以及健康动物蛋白来源（包括白肉和鱼类）为特征的饮食模式，如地中海饮食、MIND饮食（地中海-DASH混合饮食，强调绿叶蔬菜、浆果、坚果、橄榄油和鱼类，同时限制红肉/加工肉类和甜食）和DASH模式（为控制血压而设计），与较低的痴呆风险相关。此外，包含饮食指导、运动、血管风险管理和认知训练的多领域试验在整体认知方面产生了显著益处，支持饮食作为有效预防方案的关键组成部分。世界卫生组织关于风险降低的指南推荐健康饮食模式，连同体育活动、戒烟和血管风险控制，作为延迟认知衰退和痴呆的综合策略的一部分。
健康饮食的各种成分可能解释其在维持认知功能和大脑健康中的作用。与降低痴呆风险相关的健康饮食模式的一个共同特征是定期摄入海鲜，尤其是鱼类。鱼类消费与多种健康益处相关，主要涉及心血管健康和某些癌症。鱼类是优质蛋白质和长链omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的来源，这些脂肪酸在脑结构和功能中发挥重要作用，影响膜流动性、突触可塑性和神经炎症。流行病学研究的汇总证据一致表明，较高的鱼类消费与较慢的认知衰退速度和较低的痴呆发生率相关。除了omega-3 PUFA，海鲜还提供额外的神经保护营养素，如维生素D、硒、碘和B族维生素，它们共同支持神经元完整性、神经递质合成和血管健康，表明在更广泛的饮食模式中食用全食物海鲜可能比单独补充带来更多益处。
尽管有大量证据将鱼类消费与整体认知健康和降低痴呆风险联系起来，但先前没有综述全面总结鱼类摄入与特定认知领域之间的关联。这是一个关键空白，因为认知衰退和痴呆综合征往往在不同领域间表现异质性，而饮食成分可能对这些功能产生不同影响。本研究的目的是系统回顾和综合已发表的人类研究，探讨鱼类消费与老年人认知表现之间的关联。
方法：遵循生物医学研究共识框架的指南进行设计、实施和报告。本研究的构思和报告遵循流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）指南。系统综述方案已在PROSPERO国际前瞻性系统综述注册数据库注册（ID：CRD42024501232）。我们进行了全面的文献检索，从建库到2024年3月，在两大电子数据库（PubMed/MEDLINE和Scopus）中使用与鱼类、海鲜和贝类以及认知结局相关的关键词和MeSH术语组合。资格标准使用PICOS标准指定。具体来说，符合条件的研究包括评估鱼类消费与成人认知功能之间关系的观察性研究（横断面、病例对照、回顾性和前瞻性）。如果研究将认知功能作为主要结局，包括各种领域如整体认知、记忆（情景、工作）、执行功能（计划、抑制、灵活性）、注意力和处理速度，则纳入系统综述。仅纳入英文研究。两名作者（J.G.和A.M.）独立筛选标题和摘要，评估全文是否符合资格标准，并提取数据，分歧通过共识解决。使用标准化电子表格收集所有纳入研究的定性和定量数据。提取的信息包括：第一作者姓名和发表年份、研究名称和设计、研究地点、样本量、人口年龄和性别、饮食习惯和暴露评估方法的详细信息、感兴趣结局的评估方法及主要发现（包括关系度量）。两名作者（J.G.和A.M.）使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评估每项符合条件的研究的方法学质量，任何不一致之处通过讨论和共识解决。
结果：系统检索识别出1169项潜在符合条件的研究，其中1039项被选入标题/摘要和全文审阅。根据标题/摘要评估排除了813项，另有201项因不符合至少一项资格标准而被排除，最终选定25项研究。纳入的研究在设计（9项横断面和16项前瞻性）、地理区域（13项在欧洲、9项在美国、3项在亚洲国家、1项在澳大利亚）、参与者数量（多数包含相对较大的样本，范围在189至30,484之间）和年龄范围（前瞻性研究中基线年龄从18-30岁到65-91岁，代表年龄谱的上限）方面存在差异。纳入的研究使用了各种工具评估感兴趣结局，特别是各种认知领域。质量评估显示，少数横断面研究和更高质量的前瞻性队列研究提供了更强证据，这些研究在纽卡斯尔-渥太华量表上得分中等至高（通常6-8分），反映出良好的队列代表性、适当的暴露确定、足够的随访时间和严格的结局评估。大多数研究通过对关键混杂因素进行校正而表现出良好的可比性，进一步增强了其发现的有效性。然而，在横断面研究和质量评分较低（通常4-5分）的前瞻性研究中观察到了较弱证据，这些研究往往缺乏对混杂因素的充分控制、暴露评估不够稳健或随访时间不足。
横断面研究的总结发现：在欧洲地区进行的大样本研究中，一项来自挪威西部霍达兰健康研究的横断面研究调查了2031名70-74岁成年人中海鲜消费与认知表现的关系。结果显示，总鱼类摄入量至少为10克/天的参与者平均测试得分更高，认知表现不佳的流行率更低。对于特定领域，除m-MMSE外，所有得分在摄入较多脂肪鱼和瘦鱼的人群中均更高。此外，还观察到总海鲜摄入量与认知功能之间的剂量依赖性关联，最大效应在75克/天时，最强关联见于未加工的瘦鱼和脂肪鱼。荷兰多蒂赫姆队列研究的一项横断面研究检查了1613名男性和女性（平均年龄56.3±7.1岁）的饮食摄入，发现脂肪鱼消费与整体认知和精神运动速度受损风险显著负相关，但未观察到脂肪鱼摄入与记忆或认知灵活性之间的关联。此外，一项包括1607名20-70岁荷兰成年人的横断面研究使用183项食物频率问卷评估习惯性饮食摄入，并在调整较少模型中观察到鱼类和海鲜消费与字母流畅性测试得分之间的正线性关联，但在调整人口统计学、生活方式和营养因素后减弱，与处理速度或日常记忆没有进一步关联。相比之下，另一项使用NUDAD研究基线数据的横断面研究包括357名男性和女性（平均年龄65±8.3岁），显示鱼类消费与整体认知表现或其任何个体领域（包括记忆、语言、视觉空间功能、注意力或执行功能）无显著关联。此外，使用OPAL研究基线数据的一项横断面分析在英国867名70-79岁参与者中，在未调整分析中观察到了加利福尼亚语言学习测试得分随鱼类消费类别增加而上升的趋势，以及整体认知、记忆、执行功能和延迟回忆的正向关联，但这些关联在调整年龄、性别、全日制教育结束年龄和GHQ-30得分后不再显著。最后，来自德国DELCODE研究的一项横断面分析包括938名参与者，探索了饮食因素、记忆表现和海马萎缩之间的关系，结果显示与鱼类消费无关联。
在美国只进行了一项横断面研究。来自国家健康与营养调查（NHANES）的数据包括3123名60岁及以上成年人，测试认知表现，结果显示每月食用两次或以上鱼类餐食与未食用鱼类相比，认知得分显著更高。
在亚洲国家进行的一项研究中，一项基于社区的神经系统疾病队列研究分析了4309名55岁及以上中国成年人，显示鱼类消费较高的受试者在整体认知功能和所有调查领域得分更高，轻度认知障碍的几率更低。最后，澳大利亚EPOCH研究的横断面基线数据检查了390名男性和女性（平均年龄73.1±5.5岁，范围65-91），在认知功能正常的老年人中，总鱼类消费频率较高与认知速度较慢相关，而瘦鱼摄入量较高与精神运动速度较慢和反应时间较长相关。
前瞻性研究的总结发现：在欧洲队列中进行了多项研究。多蒂赫姆队列研究包括2612名43-70岁成年人，使用178项FFQ评估饮食摄入，并在基线及5年随访时测试认知功能，结果显示在鱼类消费相对较低的人群中，（脂肪）鱼摄入与认知衰退之间无一致关联，但食用脂肪鱼少于每周一次的人与更频繁食用者相比，记忆衰退更快。库奥皮奥缺血性心脏病危险因素研究（KIHD）的前瞻性分析包括482名男性，随访4年，结果显示鱼类消费与MMSE、TMT-A或VRT得分无关联，但较高的鱼类摄入与选择性提醒测试表现正相关，在APOE-ε4携带者中，较高的鱼类摄入与更好的VRT表现相关。洛锡安出生队列1936的另一项前瞻性研究包括189名参与者，调查了估计的饮食碘摄入量、脑结构测量和认知能力，结果显示在碘摄入量极端对立的个体中，一般记忆表现与罐装鱼消费之间存在正线性关联。法国SU.VI.MAX 2随机对照试验中一项前瞻性研究包括3294名男性和女性（平均年龄64.2±4.7岁），随访7.5年，结果显示在较高鱼类消费类别中，认知困难风险呈边缘显著下降趋势，但鱼类消费与整体认知测试或言语记忆测试不佳表现无关。然而，来自同一队列（SU.VI.MAX 2）的另一项前瞻性分析包括2430名男性和女性（平均年龄65.6±4.5岁），随访时间更长（13.0±0.7年），使用其他工具测试认知表现，报告称鱼类摄入频率较低（<每周2次）的参与者整体认知表现和执行功能较差，但这些关联在调整协变量后减弱且失去统计学显著性。此外，德国AgeCoDe研究的一项前瞻性研究包括2622名男性和女性（平均年龄81.2±3.4岁），随访10年，结果显示较高的新鲜鱼类消费与阿尔茨海默病或记忆衰退均无显著关联。英国妇女队列研究的前瞻性纵向分析包括503名平均年龄62岁的女性，评估饮食摄入并测试简单反应时间和选择反应时间，结果显示能量调整后总鱼类日摄入定量与简单反应时间或选择反应时间之间无显著差异，并且表明，食用烤鱼/烤鱼的人属于慢速简单反应时间组的可能性增加46%，而每100克较高的鱼类消费量与反应时间更快的几率无显著线性关联。
在美国人群中进行的研究中，一项来自美国前瞻性研究（包括五项队列：三城市研究、护士健康研究、女性健康研究、芝加哥健康与老龄化项目和拉什记忆与老龄化项目，共23688名参与者）的汇总分析旨在评估鱼类摄入与认知衰退的关系，并检查与阿尔茨海默病相关基因的相互作用。研究发现，较高的鱼类摄入与较慢的整体认知和情景记忆衰退相关，每周食用≥4份与<1份相比，衰退率更低。在其他深入调查个别队列的研究中，护士健康研究的前瞻性分析检查了16058名女性（平均年龄74.3±2.3岁），以评估长期坚持地中海饮食与认知功能的关系。结果显示，较高的鱼类摄入与晚年生活较高的多变量调整平均言语记忆得分显著相关。此外，女性健康研究中的另一项前瞻性分析包括5988名女性（平均年龄71.8±4.0岁），平均随访5.6年，结果显示，每周食用一份金枪鱼和其他深色肉鱼与言语记忆更好显著相关（与每周少于一次相比）。然而，不同水平的总海鲜消费与整体认知或言语记忆的变化无显著关联。在缅因-锡拉丘兹纵向研究中，一项前瞻性研究调查了333名男性和女性（平均年龄60.5±12.8岁），平均随访18.0±5.3年，结果显示，在调整年龄、性别、教育、收入、种族、抑郁量表、吸烟、体力活动、体重指数、C反应蛋白、叶酸、收缩压和舒张压后，鱼类消费与总韦氏成人智力量表得分和表现得分呈线性正相关。冠状动脉风险发展在年轻人中的研究是一项多中心纵向队列研究，包括3231名18-30岁的美国成年人，评估认知功能并收集饮食摄入，结果显示，较高的非油炸海鲜消费与更好的数字符号替代测试和斯特鲁普测试表现相关，其中数字符号替代测试的关联在多变量调整后仍显著。美国拉什记忆与老龄化项目的前瞻性队列研究包括915名男性和女性（平均年龄81.4±7.2岁），平均随访4.9±2.5年，结果显示，每周至少食用一份海鲜与语义记忆和知觉速度的衰退较慢相关（与每周少于一份相比）。在APOE ε4携带者中，每周食用海鲜的消费者在整体认知以及多个认知领域（包括情景记忆、语义记忆和知觉速度）的衰退速度较慢。然而，在美国进行的其他研究中，有一项报告了无结果：规范老龄化研究的前瞻性分析调查了1025名平均年龄68岁的男性中脂肪鱼摄入与认知表现以及6年认知变化的关系，结果显示，在6年认知变化的纵向分析中，鱼类消费与各种认知领域之间无显著关联。
在亚洲国家进行的队列中，一项使用上海女性健康研究和上海男性健康研究数据的前瞻性研究包括30484名成年人，平均随访14.4年，功能评估时年龄70-86岁，使用食物频率问卷评估习惯性饮食，并使用四个问题评估行走、听/视力、记忆和决策方面的障碍，结果显示，与最低摄入量相比，较高的鱼类消费与行走能力受损、严重记忆衰退和决策困难的几率较低相关。此外，中国健康与营养调查中的一项前瞻性队列研究包括1566名男性和女性（平均年龄63.0±6.0岁），平均随访5.3年，结果显示，在年龄至少65岁的参与者中，在调整人口统计学和社会经济协变量以及多种生活方式和饮食成分后，每周至少食用一份总鱼类的参与者认知衰退速度持续慢于每周少于一份的参与者。当分析仅限于新鲜鱼类消费时，也观察到类似关联。此外，在次要分析中，不常食用者的言语记忆得分下降速度是每周食用≥一份鱼类的参与者的2.5倍，即时回忆和延迟回忆的结果相似。
讨论：鉴于全球痴呆患病率迅速上升以及迫切需要有效的预防策略，阐明鱼类消费在认知特定方面的作用具有重要的科学和公共卫生意义。因此，本系统综述旨在收集并批判性评估现有关于鱼类消费及其与不同认知领域关联的证据。总体而言，证据表明，较高的鱼类消费在研究之间更一致地与处理速度功能相关（其次为言语/情景记忆）。这些认知功能在横断面和纵向证据中显示出最强且最可重复的关联。一些研究报告了无结果，但结果的异质性也可能部分由方法学选择解释。使用定量暴露指标（如克/天、每周份数或摄入量分位数）并具有明确剂量-反应类别的研究，与更通用的分类相比，更一致地检测到显著关联。例如，HUSK研究发现总海鲜摄入量与认知功能之间存在剂量依赖性关联，最强效应在约75克/天时观察到。CHNS队列显示，与较低摄入量相比，每周食用≥一份与认知衰退显著减慢相关。SMHS/SWHS队列发现，处于鱼类摄入量最高五分位数（高达约97克/天）的参与者记忆衰退和决策受损的风险显著降低。3C/NHS/WHS/MAP队列的汇总分析表明，每周较高的份数与较慢的认知衰退和记忆衰退相关，特别是在每周≥4份时。相比之下，使用连续暴露变量（无明确摄入类别）、饮食评分或简化分类的研究通常报告无结果。
UKWCS研究发现，当总鱼类摄入量作为连续变量分析时，无显著关联。NUDAD和DELCODE队列使用广泛的鱼类摄入类别或饮食评分也未发现显著关联。同样，使用复合饮食指数或有限摄入分类的研究未能检测到关联。这可能反映了由于暴露错误分类或摄入组之间对比不足而导致的衰减，而剂量敏感的分类提高了检测关联的能力，可能是因为它捕获了暴露的梯度并允许阈值效应出现。有趣的是，几项研究仅在分析特定鱼类类型而非总鱼类摄入时发现了关联。WHS研究发现，金枪鱼和深色肉鱼摄入（每周≥1份）与言语记忆显著更好相关，而总海鲜摄入量与认知无关。CARDIA研究特别为非油炸海鲜消费发现了显著关联，但并非对所有认知结局都如此。HUSK队列观察到，最强认知效应分别针对瘦鱼和脂肪鱼，而非仅总鱼类摄入。这表明富含营养的鱼类类型（尤其是富含omega-3的脂肪鱼）可能驱动观察到的关联，将所有鱼类合并可能会稀释可检测到的效应。
本综述的发现与早期研究大体一致，这些研究通常报告鱼类或海鲜消费与认知结局之间的保护性关联：具体而言，最近一项观察性研究的荟萃分析显示，较高的鱼类摄入与痴呆症和阿尔茨海默病风险降低20-36%相关，并存在剂量反应关系。通过关注特定认知领域，我们的综述扩展了先前的工作，揭示了鱼类摄入不仅与整体认知结局相关，还可能对处理速度功能和言语/情景记忆产生不同的影响，这些领域与痴呆症的早期检测高度相关。本综述的发现强化了鱼类消费作为健康饮食模式的一部分对于促进认知健康和预防痴呆的重要性。我们的结果也符合大多数国家目前的饮食建议，即建议每周定期食用鱼类以获得心脏代谢和整体健康益处，新出现的证据支持将这些建议扩展到大脑健康。世界卫生组织强调坚持健康饮食模式，包括定期食用鱼类，作为降低痴呆风险综合策略的一部分。同样，柳叶刀痴呆症预防委员会将饮食调整（包括增加鱼类等营养素丰富食物的摄入）确定为痴呆症可改变风险因素中的关键干预措施。从人口角度来看，适度增加鱼类摄入可能产生显著益处，特别是在全球痴呆患病率预计上升的情况下。我们的综合表明，遵守这些建议也可能对年龄相关的认知衰退提供保护，支持将大脑健康纳入饮食政策的明确目标。
对于为什么较高的鱼类消费更一致地与处理速度领域的表现相关，其次为情景记忆，与其他认知功能相比，存在生物学上合理的解释。处理速度在很大程度上依赖于大规模神经传递的完整性和效率，这些传递由广泛髓鞘化的白质束（包括额顶叶关联通路和皮质-皮质下环路）支持。这些结构特别富含二十二碳六烯酸（DHA），即海洋食物中最丰富的长链omega-3脂肪酸。DHA是髓鞘和神经元膜的主要成分，在其中影响膜流动性、轴突传导和突触信号传导。此外，DHA具有抗炎和抗氧化特性，有助于保护白质微结构，而白质微结构既高度易受年龄相关退化的影响，又与处理速度表现的个体差异密切相关。因此，支持髓鞘稳定性和白质完整性的营养暴露将预期优先增强依赖快速神经传导的认知功能，这提供了与跨研究观察到的经验模式一致的机制解释。一个相关的机制可能解释了对情景记忆观察到的中度一致关联。这一领域主要依赖于海马回路，而海马回路也高度富含DHA，并且易受氧化应激、神经炎症和代谢失调的影响；实验和人类证据表明，DHA通过影响长时程增强、树突棘形态和神经营养因子信号传导（包括脑源性神经营养因子的调节）来支持海马突触可塑性。DHA还促进齿状回的神经发生，并调节谷氨酸能神经元的膜兴奋性。总的来说，这些机制为情景记忆过程对饮食中omega-3脂肪酸摄入的敏感性提供了合理的生物学基础，尽管记忆评估的研究间异质性可能减弱发现的一致性。相比之下，执行功能、语言和视觉空间能力等认知领域与鱼类消费的关联不太一致。这些领域更依赖于前额叶、颞叶和顶叶区域分布广泛的皮质系统，其中DHA存在，但较少依赖于高度髓鞘化的长距离纤维系统。此外，这些领域的表现受到教育程度、终身认知丰富度和社会文化因素的强烈影响，这些因素可能掩盖营养效应，并导致较弱或更多变的关联。
此外，omega-3脂肪酸的脑血管效应提供了补充的机制支持。更严格遵循富含鱼类的地中海饮食主要与心血管益处相关。鱼类来源的长链多不饱和脂肪酸改善内皮功能，增强脑灌注，并减少全身和神经血管炎症。处理速度测量依赖于全局神经通信和代谢支持的效率，是最易受这些血管参数影响的认知功能之一。这种血管敏感性进一步强化了为什么处理速度在观察性和干预性研究中可能显示出与鱼类消费最稳健且最可重复的关联。值得注意的是，“脑-心轴”框架得到了实验和临床证据的支持，这些证据表明心脏功能障碍和脑灌注减少与较差的认知相关，神经营养因子信号传导（包括脑源性神经营养因子）可能参与双向的心脑沟通。在此背景下，鱼类摄入，特别是富含EPA/DHA的脂肪鱼，可通过改善心血管功能来上游有益于认知：omega-3已被证明可改善内皮功能（如血流介导的扩张），并可降低血压，两者均可增强脑血管反应性并减少小血管损伤，从而导致处理速度减慢和执行功能障碍。此外，心脏保护效应（抗炎、抗动脉粥样硬化、降甘油三酯）可减少全身性血管炎症和微血管功能障碍，这些功能障碍会损害神经血管耦合，机制与血管对认知损害的贡献高度相关。最后，脑源性神经营养因子相关信号是一个可能的共享中介：脑源性神经营养因子越来越多地被讨论为连接心脏康复、血管功能和大脑可塑性的蛋白质，并且有一些来自补充研究和荟萃分析的证据表明，omega-3摄入可以在某些情况下增加循环脑源性神经营养因子（尽管发现异质性且并非一致阳性）。总之，这些证据线支持以下假设：鱼类消费可能部分通过稳定心血管功能和调节心脑信号（包括脑源性神经营养因子/TrkB通路）来保护认知，从而维持脑灌注并减少血管性脑损伤，这些机制将补充而非替代鱼类来源营养素的直接神经元效应。
新出现的证据表明，表观遗传机制可能是连接鱼类消费与认知功能的额外途径，补充了直接的神经生物学和心血管效应。表观遗传调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA表达，在控制与神经元可塑性、炎症和神经变性相关的基因表达中发挥核心作用。鱼类中丰富的营养素，特别是omega-3多不饱和脂肪酸，已被证明可调节表观遗传模式。例如，较高的鱼类和omega-3摄入与参与脂质代谢和炎症的基因（如ABCA1）的DNA甲基化改变相关，表明通过饮食鱼类可能影响与大脑健康相关的心脏代谢和血管途径的机制。更广泛地说，omega-3脂肪酸和其他生物活性营养素可以改变DNA甲基化和microRNA调控，从而影响炎症信号、氧化应激反应和与慢性疾病及神经变性相关基因的转录控制。重要的是，饮食因素也可以直接影响中枢神经系统内的表观遗传调控，因为营养依赖的DNA甲基化和相关过程的变化可以改变参与突触可塑性、神经发生和认知功能的基因表达模式。此外，鱼类来源的B族维生素（包括维生素B12和叶酸）支持一碳代谢和甲基供体的可用性，从而直接影响调控神经元基因表达和脑衰老的DNA甲基化过程。这些发现支持以下假设：表观遗传机制可能部分介导鱼类消费与认知韧性之间的关系，通过调节神经营养信号、血管功能和神经炎症中的基因表达通路。鉴于表观遗传修饰是动态且潜在可逆的，这代表了未来研究的一个特别有前景的途径。纵向和干预性研究结合表观基因组谱（如全基因组DNA甲基化或循环microRNA分析）与饮食评估和认知表型，有助于阐明因果通路并识别将鱼类摄入与大脑健康联系起来的新型生物标志物。这种整合方法最终可能实现通过表观基因组调节来维持认知功能的精准营养策略。
鱼类的几种成分可能解释整个食物基质对大脑健康和认知功能的生物学效应。最广泛研究的一种机制是鱼类富含长链omega-3多不饱和脂肪酸，主要是DHA和EPA。DHA是神经元膜的结构成分，在灰质中占多不饱和脂肪酸的40%，它调节膜流动性、受体功能和突触可塑性。DHA和EPA均通过下调促炎细胞因子和生成专门的促分解介质来发挥抗炎效应，从而保护神经元免受阿尔茨海默病中涉及的慢性神经炎症。此外，omega-3多不饱和脂肪酸通过上调脑源性神经营养因子和调节神经递质系统（包括多巴胺能和血清素能通路）来增强神经发生和突触连接性，这些通路对记忆和执行功能至关重要。动物模型表明，DHA补充可改善长时程增强，这是学习和记忆的生理关联，而人类研究将较高的循环omega-3水平与更大的海马体积和较慢的认知衰退联系起来。
鱼类的其他成分，尽管不针对特定认知领域，但可能共同支持鱼类消费与更好认知功能相关的假设。一种与大脑健康相关的重要鱼类生物活性成分是维生素D，它富含于脂肪鱼如三文鱼、鲭鱼和沙丁鱼中。维生素D受体和1α-羟化酶在大脑中广泛表达，特别是在对认知至关重要的区域如海马和前额叶皮质，表明直接的神经调节作用。实验研究表明，维生素D通过调节钙稳态、减少氧化应激和调节神经营养因子（包括神经生长因子和胶质细胞源性神经营养因子）的表达来促进神经保护。此外，维生素D下调促炎细胞因子的产生并促进淀粉样β肽的清除，这些机制直接涉及阿尔茨海默病的发病机制。流行病学研究发现低血清25-羟基维生素D浓度与较差的痴呆和阿尔茨海默病风险增加相关，尽管由于生活方式和共病的潜在混杂，因果关系仍有争议。硒是鱼类和海鲜提供的另一种微量元素，越来越多地被认为具有潜在的神经保护特性。作为必需微量元素，硒被整合到谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶等硒蛋白中，这些蛋白在维持氧化还原平衡和保护神经元免受氧化损伤方面发挥核心作用。除了抗氧化防御，硒还影响甲状腺激素代谢和免疫调节，两者都与大脑发育和认知功能相关。观察性研究表明，低血浆硒浓度与较差的记忆表现、加速的认知衰退以及老年人痴呆风险增加相关。此外，动物实验表明，硒补充增强海马突触可塑性，并可能对抗淀粉样β神经毒性。虽然人类干预试验仍然有限，但累积证据支持充足的硒摄入（可能通过鱼类消费）在维持衰老过程中认知韧性的作用。碘，天然存在于许多海洋鱼类和海鲜中，由于其在甲状腺激素合成中的作用，是对最佳大脑功能至关重要的微量元素。甲状腺激素调节神经元分化、髓鞘形成和突触可塑性，这些过程不仅与早期发育相关，而且对维持整个生命周期的认知功能也很重要。妊娠期和儿童期的严重碘缺乏是公认的不可逆神经发育障碍的原因，但新出现的证据表明，即使是轻度至中度缺乏也可能对成年人的认知表现产生不利影响。此外，碘状态不足可能通过改变甲状腺功能间接加剧年龄相关的认知衰退，而甲状腺功能与痴呆风险相关。鱼类也是B族维生素的宝贵膳食来源，特别是维生素B12和B6，也提供少量叶酸，这些对于一碳代谢和维持神经功能至关重要。这两种维生素是同型半胱氨酸代谢中的关键辅酶，缺乏可导致同型半胱氨酸水平升高，这是血管疾病、脑萎缩和认知衰退的公认风险因素。维生素B12还参与髓鞘合成和神经递质产生，这些过程直接涉及记忆和执行功能。流行病学研究表明，B12和叶酸等血清浓度低与较差的认知表现、加速衰退和更高的痴呆风险相关。此外，随机对照试验表明，B族维生素补充可以减缓轻度认知障碍老年人脑萎缩和认知恶化的速度，特别是在同型半胱氨酸水平升高的个体中。虽然这些效应可能适度且依赖于背景，但这些发现支持以下假设：鱼类来源的B族维生素可能与omega-3脂肪酸等其他营养素协同作用，以促进大脑健康并降低认知衰退的风险。
目前的证据体系为鱼类消费与认知健康之间的有益关联提供了一致支持；然而，必须承认一些方法学上的局限性。首先，大多数纳入的研究是观察性设计，这限制了因果推断，因为存在残余混杂的潜在可能性。社会经济地位、教育、整体饮食质量和健康意识行为通常与较高的鱼类摄入相关，并可能部分解释观察到的关联。一些研究报告了在未调整或最小调整模型中呈正相关，但在完全协变量调整后减弱或变得不显著，这也表明了这一点：这种模式提示发现对混杂控制敏感，并对一些已报告关联的稳健性提出了担忧，需要进一步澄清。此外，横断面研究和较短随访的研究可能进一步受到反向因果关系的影响，因为认知状态较好的个体更可能保持更健康的饮食习惯，而不是鱼类摄入直接影响认知结果。这种担忧在老年人群中尤其相关，因为早期亚临床认知衰退可能导致饮食行为、食物准备能力或食欲的变化，从而可能偏倚观察到的关联。此外，较短的随访期可能不足以捕捉神经退行性过程的长期潜伏期，这些过程需要数十年发展。因此，随访时间有限的研究可能低估了持续鱼类消费的长期保护效应。长期前瞻性研究的稀缺也限制了识别关键暴露窗口（如中年与晚年摄入）或评估可能对神经保护更相关的累积暴露模型的能力。未来的纵向研究需要在整个生命过程中进行重复的饮食评估，并延长随访时间，以更好地描述时间关系，减少反向因果偏倚，并阐明持续鱼类消费是否有助于随时间的认知韧性。其次，饮食暴露通常通过食物频率问卷或自我报告摄入来评估，而其他研究则使用24小时饮食回忆、短期食物记录或饮食细节有限的简短问卷，这些方法容易受到回忆偏倚和错误分类的影响。食物频率问卷虽然有助于捕捉长期内的习惯性摄入，但易受回忆偏倚和系统性测量误差的影响，特别是在认知障碍本身可能影响报告准确性的老年人群中。此外，食物频率问卷在长度和特异性上差异很大；例如，一些研究使用了包含超过170种食物项目并能区分鱼类类型（如油性鱼与瘦鱼）的详细工具，而其他研究则依赖于较短的问卷或单项测量，这可能无法充分捕捉摄入量的变异性。值得注意的是，采用重复或更详细饮食评估的研究更有可能检测到鱼类消费与认知结果之间的显著关联，而使用简化问卷或单次评估的研究则更常报告无结果。重要的是，在饮食评估中的测量误差，对于前瞻性研究中的未来认知结果而言，很可能在很大程度上是非差异性的，这倾向于使关联偏向零，并可能掩盖鱼类消费的真实保护效应。此外，鱼类暴露定义上的差异，也可能导致研究结果的异质性，因为这些类别在营养成分上差异很大。总的来说，这些方法学局限性强调了使用经过验证的、详细的和重复的饮食评估工具，以及在可行的情况下使用客观的鱼类摄入生物标志物，以改善暴露表征并加强未来研究中的因果推断的重要性。第三，认知结果本身是异质性的，测试组合、诊断标准和领域分类存在差异，限制了研究之间的可比性。不同的认知测试在其敏感性、特异性以及易受天花板或地板效应影响方面存在差异，这可能会影响其检测与饮食暴露相关的细微认知差异的能力。因此，使用不太敏感或领域有限的评估可能会低估真实的关联或导致无结果。此外，认知领域定义和操作化方式的不一致可能导致错误分类，从而掩盖鱼类消费的潜在特定领域效应。更大程度的认知评估方案协调化，包括使用标准化和领域敏感的神经心理学测试组合以及经过验证的复合得分，将提高研究之间的可比性，并增强检测有意义关联的能力。第四，干预试验仍然稀缺，许多试验测试的是omega-3补充剂而非全鱼消费，这可能低估了海鲜中多种营养素的协同效应。最后，大多数研究没有区分阿尔茨海默型和血管性认知障碍，限制了病因学特异性。事实上，鱼类消费被认为对心血管和脑血管健康产生有益效应，这可能在某种程度上通过对认知功能的血管机制而非直接对神经退行性过程的效应来介导其假定的效应。最终，这一局限性并不削弱鱼类消费与更好认知功能之间潜在临床结局的可能性，如果得到证实的话。尽管存在这些局限性，证据基础仍有几个优势。纳入的研究涵盖了各大洲的多样化人群，增加了普遍性。许多是大规模、长期的前瞻性队列，允许评估时间关系。此外，不同研究设计和环境中一致的发现，加上生物学上合理的机制，为观察到的关联提供了可信度。总之，这些因素为进一步的临床和机制研究提供了强有力的理由，特别是关注鱼类摄入及其在维持认知功能中的作用。
基于这些前提，未来的研究应考虑具体的方法学方面，以克服上述局限性，并加强关于鱼类摄入与认知结果之间假定有益关联的证据。首先，迫切需要进行高质量、直接测试鱼类消费（而非单独omega-3补充）的随机对照试验。此类试验对于确定在观察性队列中观察到的益处是否具有因果关系以及量化最佳摄入水平是必要的。其次，未来的研究应区分鱼类类型（如油性鱼与瘦鱼，淡水鱼与海水鱼）和制备方法，因为营养特征和污染物负荷差异很大。第三，迫切需要标准化测量饮食暴露和认知结果的方法。协调的食物频率工具、营养素摄入生物标志物和领域特异性认知测试组合将提高研究之间的可比性。另一个优先事项是探索亚组差异：益处是否在具有较高遗传风险（如APOE ε4携带者）、营养缺乏或来自鱼类消费模式和痴呆负担不同的中低收入国家的人群中更为明显。未来的研究应纳入更精确的认知障碍表型，包括痴呆亚型的临床判定、脑血管疾病的神经影像学标志物，以及阿尔茨海默病病理的生物标志物。将饮食评估与多模式生物标志物和神经影像学相结合的纵向研究将使研究人员能够理清血管和神经退行性通路，并阐明鱼类消费可能维持认知功能的具体机制。此外，评估长期鱼类消费可能有助于确定剂量和时间累积暴露的作用，以制定适当的特定年龄饮食建议。此外，公平性考虑至关重要：全球范围内获得负担得起的高质量鱼类的情况各不相同，在资源匮乏或以植物性饮食为主的地区，促进鱼类消费可能具有挑战性。最后，需要转化研究将饮食建议整合到多领域预防计划中，并评估全球范围内增加鱼类消费的现实可行性、可持续性和公平性。总的来说，这些发现凸显了以鱼类和海鲜为中心的饮食策略作为低成本、可扩展且文化适应性强的痴呆预防措施组成部分的潜力，可补充其他生活方式干预措施。解决这些差距将加强证据基础，并有助于将营养流行病学转化为在老龄化人群中维持认知健康的可行策略。
总之，本系统综述至少部分支持以下证据：较高的鱼类消费与多个认知领域的更好表现相关，这可能有助于降低认知衰退和痴呆的风险。总体而言，融合的神经生物学、血管和认知衰老科学文献支持以下解释：鱼类消费对其最可检测和最一致的效应体现在处理速度功能上，其次是情景记忆，而在其他认知领域观察到的效应较为有限且异质性较强。这些有益效应在生物学上是合理的，得到涉及omega-3脂肪酸、维生素D、硒、碘和B族维生素的多种机制的支持，这些机制共同促进神经元完整性、突触功能和神经保护。然而，直接测试鱼类消费的随机对照试验仍然稀缺：由于迄今为止大多数研究本质上是观察性的，并受到方法学异质性的限制，由于发现之间的不一致，整体证据强度仍为中等。尽管如此，通过将我们的结果置于先前综述和既定指南的背景下，本研究强化了鱼类作为饮食策略基石以维持认知功能的理由，并强调了将认知结果纳入未来营养政策迭代的价值。未来仍需要进行高质量的研究来确认因果关系，通过干预研究在老年人群中提供效应证据，并阐明剂量-反应关系以优化公共卫生建议。根据本综述的特定领域结果，情景记忆、执行功能和处处理速度成为与鱼类消费最相关的认知领域，应作为未来随机试验的主要终点优先考虑。情景记忆尤其似乎是最敏感的领域，这与它在早期神经退行性过程中的核心作用及其对营养暴露的反应性一致。整体认知复合得分也可能因其稳健性和临床相关性而作为有价值的补充终点。优先考虑这些领域敏感且生物学上有意义的结果，将增强未来试验检测干预效应的能力，并阐明鱼类消费在维持认知健康中的作用。
【全文结束】
