子痫后听力受损和收缩压作为脑梗死的潜在标志物：一项横断面研究Impaired Hearing and Systolic Blood Pressure as Potential Markers of Cerebral Infarction After Eclampsia: A Cross‐Sectional Study - Bergman - BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology - Wiley Online Library

摘要

目的：子痫与短期和长期的神经功能缺陷相关。识别可能处于风险中的女性至关重要。磁共振成像显示，子痫女性中无症状脑梗死的发生率为30%–40%。一个简单的筛查工具将有助于识别高风险女性。本研究的目的是探索临床标志物，以识别子痫女性中发生无症状脑梗死风险最高的患者。

设计：这是一项前瞻性观察性研究，在南非开普敦的Tygerberg医院（一家三级转诊中心）进行，采用横断面MRI评估。女性被前瞻性地评估与子痫相关的症状和体征。使用脑磁共振成像识别脑梗死。采用逻辑回归评估临床变量与脑梗死存在之间的关联，在单变量分析中显著性水平为20%的变量被考虑纳入多变量分析，使用逐步选择法。

结果：共有49名子痫女性纳入分析，其中33%（n=16）在MRI上检测到脑梗死。最高收缩压和子痫发作前听力受损是与无症状脑梗死最相关的临床变量，受试者工作特征曲线下面积为0.72（95% CI 0.56–0.88）。在43%的风险阈值下，灵敏度为60%（95% CI 36%–80%），特异度为84%（95% CI 67%–93%）。

结论：较高的收缩压和听力受损是子痫女性中与无症状脑梗死最相关的临床特征。这些发现强调了可能有用的临床标志物，经外部验证后，可能有助于神经影像检查和神经学随访的分诊决策。

1 引言

子痫是先兆子痫的严重并发症，表现为全身性强直-阵挛性发作。它常与严重高血压和其他母体终末器官损伤相关。尽管在高收入国家相对罕见，但它仍是全球范围内直接孕产妇死亡的常见原因[1-3]。

历史上，子痫的效应被认为完全可逆，不会造成持续性神经后遗症[4]。然而，最近的数据表明，经历子痫的女性发生长期并发症的风险增加，包括认知功能下降[5-8]、偏头痛[9]、癫痫[9,10]、白质病变[11]、卒中[12]和痴呆[13]的风险增加。

使用计算机断层扫描和/或磁共振成像评估子痫中水肿和梗死的研究显示，血管源性脑水肿的发生率各不相同（0%至100%），而子痫和先兆子痫女性中脑梗死的发生率差异很大[14-23]。对于子痫女性，研究显示血管源性水肿的发生率在59%[18]至98%[22]之间，取决于参与者的选择。前瞻性研究显示，约三分之一的子痫女性存在无症状脑梗死[24-27]。在先兆子痫中，脑梗死似乎不常见。在严重病例中，当存在脑水肿时，无症状脑梗死在5%–10%的病例中被发现[17,27]。

大多数子痫病例发生在低收入和中等收入国家，这些国家可能无法获得MRI等影像学检查。拥有一种能够检测出持续后遗症风险最高女性的临床工具将非常有用。风险最高的女性可能被优先安排影像学检查和延长神经学随访。

本研究的目的是探索临床标志物，以检测子痫女性中无症状脑梗死风险最高的人群。

2 材料与方法

2.1 研究设计：前瞻性观察性研究，采用横断面MRI评估。

2.2 研究地点：南非开普敦的Tygerberg医院，是西开普省最大的转诊医院，每年有超过8500例高危妊娠分娩，包括许多先兆子痫患者[28]。

2.3 参与者：纳入在Tygerberg医院“先兆子痫产科不良事件”（PROVE）生物样本库中招募的单胎妊娠女性[28]。该数据库和生物样本库记录了该中心大多数先兆子痫女性。已知患有神经或心脏疾病，或有临床脑成像指征的女性不符合条件。符合条件的女性按照预定义方案接受脑磁共振成像。

关于生物样本库中全部子痫人群的详细信息，请参见原始出版物中的表S2[27]。

2.4 变量：先兆子痫根据美国妇产科医师学会实践公报定义，但诊断先兆子痫还需要显著蛋白尿（蛋白肌酐比值≥30 mg/mmol，24小时尿蛋白≥0.3 g，或多次尿试纸读数>1+）[29]。肺水肿的诊断依据为呼吸困难加重、听诊双基底吸气性细湿啰音以及胸片或CT显示肺水肿特征。HELLP综合征定义为血小板计数<100×10^9/L，天冬氨酸氨基转移酶>70 U/L，以及乳酸脱氢酶>600 U/L或外周血涂片显示溶血。子痫的诊断标准为：在先兆子痫女性中出现全身性强直-阵挛性发作，且无其他病因。复发性子痫定义为在子痫诊断后出现一次以上发作。肾功能损害定义为血清肌酐高于120 μmol/L（最高记录值），高于美国妇产科医师学会的定义。女性从入组开始随访至出院。严重高血压定义为收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg。

脑梗死的潜在预测因子选自PROVE数据库，该数据库基于先兆子痫研究的标准化框架开发[28,30]。一份标准化问卷涵盖了与子痫相关的体征和症状，由研究小组内的跨学科团队制定。这些数据在女性纳入研究时系统收集[28]。完整问卷见支持信息。

血压使用经过妊娠验证的设备在临床环境中测量，信息从病历中提取。此时女性尚未纳入研究。最高血压记录不考虑同期用药。

2.5 数据来源：基线数据通过访谈和病历提取获得。所有数据均输入并存储在Research Electronic Data Capture数据库中[31]，并经过准确性审计。

2.6 结局指标：MRI在1.5-T扫描仪（Aera，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）上进行。采用2D弥散加权成像序列，参数：重复时间/回波时间/翻转角：6500 ms/119 ms/90度，空间分辨率1.25×1.25×3 mm，单次激发。使用9个b值（0, 50, 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1000 s/mm^2×10^-3）分离弥散和灌注参数，如前所述[27]。

初步图像评估由一名有5年经验的放射科医生进行，随后由一名有30年经验的神经放射科医生审核。脑梗死定义为b1000弥散加权图像上的高信号病变，伴有相应表观弥散系数图上的低信号，且与癫痫发作相关病变不符。评估梗死的解剖位置、每位女性的梗死数量、最大梗死大小以及ADC值下降最显著区域的ADC值。由于临床重要性，以脑梗死的存在作为结局。

2.7 样本量：既往研究发现子痫中MRI发现脑梗死的患病率约为30%[24-27]。在我们的队列中，三分之一的子痫女性有脑梗死（n=16），如我们小组先前报告[27]。尽管未进行正式样本量计算，但这是迄今为止最大的子痫女性MRI成像队列之一。本研究作为先兆子痫和子痫中脑梗死预测因子的初步研究。

2.8 统计方法：描述性数据以均值±标准差或中位数±四分位距表示，分类变量以数字和百分比表示。使用绝对标准化均值差评估有和没有脑梗死的女性之间的基线差异，数值越大表示组间不平衡越严重。

在单变量分析中，使用对数线性Poisson回归评估脑梗死的预测因子，估计梗死相对风险。应用稳健标准误以考虑对分布假设的违反。单变量分析中显著性水平为20%的变量被考虑纳入多变量分析。多变量分析使用逻辑回归，通过逐步（向前-向后）选择，以Akaike信息准则作为选择标准。缺失数据总体有限（<10%），所有分析均基于可用病例。

模型性能通过受试者工作特征曲线分析评估。使用Youden指数确定脑梗死的最佳风险截断值，最大化灵敏度和特异度之和。计算灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，并附相应的95% Wilson得分置信区间。此外，使用Simel方法计算阳性和阴性似然比及其95%置信区间。

统计分析使用SAS/STAT软件9.4版和R软件4.2.3版。阳性和阴性似然比的置信区间使用R中的epiR包2.0.63版计算。

2.9 伦理批准与注册：伦理批准来自斯泰伦博斯大学健康研究伦理委员会（协议号N18/03/034，联邦范围保证号00001372，机构审查委员会号IRB0005239）。所有参与者或其监护人签署知情同意书。生物样本库已注册（ISRCTN10623443），方案已发表[28]。

3 结果

3.1 参与者：2018年4月至2021年11月，PROVE数据库中纳入了103名子痫女性。其中51名（50%）接受了MRI。未进行MRI的最常见原因是纳入时MRI设备不可用。在接受MRI的女性中，2名因临床明显卒中而被排除。最终，49名子痫女性被纳入（图1）。没有患者有临床影像学指征，MRI仅出于研究目的进行。从癫痫发作到MRI的中位时间（IQR）为2（1–3）天。

图1：研究队列选择流程。在103名子痫女性中，51名接受了脑磁共振成像。2名因临床明显卒中被排除，最终队列为49名女性。

3.2 母体特征与妊娠结局：基线特征见表1。纳入女性的平均年龄为22.4岁（SD 5.6），BMI为24.8（SD 5.6）。36名女性（74%）为初产妇，41名（84%）接受过任何产前检查。6名女性（12%）HIV阳性，9名（18%）目前吸烟。41名女性（84%）分娩活产婴儿，中位分娩孕周为34周+4天。

表1：研究队列的基线特征，总体及按脑梗死存在分层。

0%) | 0 (0%) | 0.30

| 血管活性药物支持，n (%) | 1 (2%) | 0 (0%) | 1 (6%) | 0.44

| 肾功能损害，n (%) | 11 (22%) | 8 (24%) | 3 (19%) | 0.13

| 透析，n (%) | 1 (2%) | 0 (0%) | 1 (6%) | 0.44

| HELLP综合征，n (%) | 13 (27%) | 9 (27%) | 4 (25%) | 0.05

| DIC INR >1.2，n (%) | 10 (20%) | 5 (15%) | 5 (31%) | 0.41

| 严重高血压，n (%) | 18 (37%) | 9 (27%) | 9 (56%) | 0.63

| 败血症，n (%) | 4 (8%) | 3 (9%) | 1 (6%) | 0.10

| 静脉血栓栓塞，n (%) | 1 (2%) | 1 (3%) | 0 (0%) | 0.21

| 胎盘早剥，n (%) | 4 (8%) | 1 (3%) | 3 (19%) | 0.58

| 新生儿结局 | | | | | | 活产婴儿，n (%) | 41 (84%) | 28 (85%) | 13 (81%) | 0.10

| 出生体重（g），均值（SD） | 2070 (930) | 2170 (910) | 1860 (970) | 0.33

注：连续变量以均值（标准差，SD）或中位数（范围）表示，视情况而定。分类变量以计数（百分比）表示。

缩写：BMI，体重指数；BP，血压；CS，剖宫产；dBP，舒张压；DIC，弥散性血管内凝血；HELLP，溶血、肝酶升高和血小板减少；HIV，人类免疫缺陷病毒；ICU，重症监护病房；INR，国际标准化比值；sBP，收缩压；SD，标准差。

其他与先兆子痫相关的并发症很常见。1名女性（2%）出现肺水肿，10名（20%）出现肾功能损害，14名（29%）出现HELLP综合征，17名（35%）出现严重高血压。

有脑梗死的女性更常出现收缩压>190 mmHg（38% vs. 6%），子痫发作前的平均收缩压更高（178 mmHg [SD 29] vs. 162 mmHg [SD 19]），与无脑梗死的女性相比。有脑梗死的女性更常报告急性听力受损（33% vs. 10%）。此外，这些女性分娩孕周更早（中位数31+3 vs. 35+5周+天）。在母体结局方面，有脑梗死的女性更常入住重症监护病房（13% vs. 6%），格拉斯哥昏迷评分<13的比例更高（31% vs. 18%）。与无脑梗死的女性相比，她们也更可能出现凝血异常（INR >1.2；31% vs. 15%）、严重高血压（收缩压>160 mmHg，56% vs. 27%）和胎盘早剥（19% vs. 3%）。新生儿结局在两组间相似。所有女性均接受了硫酸镁和至少一种降压药物治疗。

3.3 脑梗死

16名女性（33%）有脑梗死。每位女性的梗死数量、解剖位置、大小和ADC值见表S1，代表性弥散加权MRI图像见图2。

图2：四名研究参与者的弥散加权MRI图像，显示梗死灶。图像A、C、E、G来自b值为1000 s/mm²的弥散加权序列。图像B、D、F、H是表观弥散系数（ADC）图。急性梗死中的细胞毒性水肿以弥散加权图像上的高信号和ADC图像上的低信号为特征。图像A和B（参与者1）显示左大脑中动脉区域后部一个大梗死。图像C和D（参与者2）显示右外囊一个线性梗死。图像E和F（参与者3）显示脑桥一个梗死，图像G和H（参与者4）显示左枕叶皮质一个小圆形梗死。图像H中的皮质下高信号对应与后部可逆性脑病综合征（PRES）相关的血管源性水肿区域。

3.4 脑梗死的临床预测因素

候选临床变量与脑梗死之间的单变量关联总结于表2和图3A，限于p<0.20的变量；完整单变量结果（包括缺失数据）见表S2。

表2：子痫女性脑梗死候选预测因子的单变量分析（n=49）；仅显示p<0.20的变量。

注：事件率显示为有脑梗死的女性人数除以每类总数（%）。风险比（RR）和95%置信区间使用具有对数链接和稳健标准误的Poisson回归估计。对于连续变量，事件率显示为中位数以上与以下的值。风险比对应于以下单位增加：Apgar评分每增加1分；收缩压每增加10 mmHg；分娩孕周每增加1周。

缩写：Apgar，外观、脉搏、皱眉、活动、呼吸评分；CI，置信区间；SBP，收缩压。

图3：与子痫女性脑梗死相关的临床标志物。(A) 单变量分析中显著性水平为20%的候选预测因子对脑梗死的受试者工作特征（ROC）曲线。数字表示ROC曲线下面积（AUC）及95%置信区间。(B) 包含听力受损和最高收缩压的联合分析ROC曲线。(C) 根据听力受损和子痫发作前最高收缩压估计的脑梗死风险。

五个变量达到了预定义的p<0.20阈值，并进入进一步建模。这些变量是：最高收缩压（每10 mmHg增加，RR 1.18，95% CI 1.05–1.34；p=0.008）、听力受损（RR 2.37，95% CI 1.02–5.53；p=0.045）、5分钟Apgar评分（每增加1分，RR 0.92，95% CI 0.82–1.02；p=0.12）、首次子痫发作地点（助产士主导产科病房或转运途中 vs. 在医院；RR 2.89，95% CI 0.78–10.7；p=0.11）以及分娩孕周（每周增加，RR 0.93，95% CI 0.85–1.03；p=0.15）。

共有8名女性有听力受损。其中5名有脑梗死。其中一例脑梗死位于听觉区域。

3.5 脑梗死的多变量预测模型

单变量分析中确定的五个候选预测因子随后进入多变量分析（图3）。经过逐步选择，仅最高收缩压和听力受损保留在模型中，比值比分别为：收缩压每增加10 mmHg，OR 1.40（95% CI 1.01–1.93）；听力受损 vs. 无受损，OR 6.78（95% CI 1.20–38.2）。最终模型为：

p̂ = (1 + e^(6.7507 − 1.9140 × (听力受损) − 0.0334 × (最高收缩压)))^(−1)，

其中p̂是脑梗死的预测概率，听力受损编码为存在或不存在，收缩压以mmHg表示。三名参与者因听力受损信息缺失而被排除在最终模型之外。

该模型的受试者工作特征曲线下面积为0.72（95% CI 0.56–0.88）（图3B）。识别出的风险阈值为43%，可最大化灵敏度和特异度，对应于听力受损伴收缩压≥140 mmHg（n=8）或听力未受损伴收缩压≥195 mmHg（n=6；图3C）。在此阈值下，15名有梗死的女性中9名被正确分类（灵敏度0.60，95% CI 0.36–0.80），31名无梗死的女性中26名被正确分类（特异度0.84，95% CI 0.67–0.93）。阳性预测值为0.64（9/14；95% CI 0.39–0.89），阴性预测值为0.81（26/32；95% CI 0.68–0.95）。阳性和阴性似然比分别为3.72（95% CI 1.51–9.18）和0.48（95% CI 0.25–0.90），表明预测性能中等。

4 讨论

4.1 主要发现：在这项对接受脑MRI的子痫女性的研究中，较高的收缩压和听力受损是与脑梗死最相关的临床特征。当联合使用时，这些特征显示出中等水平的区分性能，受试者工作特征曲线下面积为0.72，在43%的风险阈值下，灵敏度为60%，特异度为84%。

4.2 解读：既往只有一项研究（包括236名女性）调查了先兆子痫和子痫中脑梗死的预测因素[17]。他们发现视觉障碍是脑梗死的风险因素[17]。在我们的研究中，观察到了类似的趋势，但未达到统计学显著性。这些差异可能源于他们研究的回顾性性质，包括了有临床MRI指征的女性，而临床中的神经体征和症状是影像学检查的指征，引入了选择偏倚。此外，他们的研究同时纳入了先兆子痫和子痫女性，并依赖于病历中记录的的症状。在我们的队列中，视觉障碍很常见，大多数女性（38/49）报告了视觉症状。相比之下，既往研究同时纳入了先兆子痫和子痫女性。由于视觉症状在子痫中可能更常见，且脑梗死在此组中也可能更常见，观察到的视觉障碍与脑梗死的关联可能由诊断组之间的差异驱动，而非视觉症状本身。这些报告的体征和症状取决于主治医生的判断。因此，该研究也未包括其他体征和症状，如听力受损。我们前瞻性地系统收集了所有纳入女性的体征和症状。听力受损是该人群中脑并发症的一个新临床特征。由于症状是通过结构化问卷收集的，无法获得关于听力受损性质、发作或持续时间的详细信息，因为回答仅记录为症状存在或不存在。未来的研究可以探索是否对听力受损进行更详细的描述能为识别脑部受累提供额外的特异性。负责听觉处理的皮质区域位于颞叶。在报告听力受损的女性中，一例存在涉及颞叶区域的梗死。除了与听觉区域的直接关系外，听力缺陷也可能与炎症引发的广泛血管痉挛有关，该血管痉挛也影响内耳，并可能与全身性梗死风险增加相关，而与位置无关[32]。据我们所知，此前没有前瞻性研究评估子痫女性中与脑梗死相关的临床特征。我们检查了广泛的候选变量，包括基线特征、生化标志物和神经症状。尽管纳入了多个疾病严重程度和神经受累的指标，但大多数变量与脑梗死无关。较高的收缩压和听力受损是此前瞻性子痫女性队列中与脑梗死最相关的临床特征。

4.3 临床意义：来自印度和我们南非小组的研究均表明，约三分之一的子痫病例与不可逆性脑损伤相关[24-27]。这些发现为越来越多的证据增加了砝码，表明子痫的影响并非完全可逆，可能造成永久性损伤。这支持了先前关于子痫后发生癫痫、认知功能下降和痴呆等长期神经后遗症风险增加的报告[10,13,33]。因此，经历过子痫的女性应该接受更长时间的随访是明确的。有脑梗死的女性发生长期神经后遗症的风险可能更高，应在未来的研究中给予优先考虑，并探索早期干预的机会。本研究中确定的临床标志物可能有助于指导未来识别神经不良结局风险较高女性的方法，并指导随访，尤其是在MRI资源有限的环境中。

出现局灶性神经体征（如偏瘫、失语、偏盲、长时间癫痫发作、非典型头痛或持续性视觉障碍）的女性应始终转诊进行神经影像学检查，以确认颅内病变。

4.4 研究意义：我们的发现需要在独立队列中进行验证。如果得到重复，这些临床特征可能潜在地用于帮助优先安排女性进行神经影像学检查和更密切的神经学随访。此外，未来的研究应关注脑梗死对长期神经学结局的影响。

最后，由于MRI依赖于资源，在另一个中低收入国家环境中重复该研究可能具有挑战性。目前，诊断这些小梗死需要MRI，但未来可能会有成本更低的技术，以提高影像学在中低收入国家环境中的适用性。

4.5 优势与局限：本研究有几个优势。女性被前瞻性纳入，并在没有临床指征的情况下接受MRI，增加了研究结果的普适性。此外，体征和症状通过标准化方案前瞻性记录，最小化了报告偏倚。

我们的研究也存在局限性。影像学是在1.5特斯拉MRI扫描仪上进行的，与3特斯拉MRI相比，可能限制了检测更细微梗死的灵敏度。样本量相对较小，这可能限制了估计的精确度以及检测脑梗死其他预测因素的能力。此外，相对于有限的事件数，评估了相对大量的候选变量，这可能在观察到的关联中引入了一些乐观偏差。此外，接受MRI的女性必须在医院楼层间转运时临床情况稳定，这可能会引入选择偏倚，并降低对所有子痫女性的普适性。

5 结论

在这项对接受脑MRI的子痫女性的研究中，较高的收缩压和听力受损与无症状脑梗死最为相关。尽管区分性能中等，且发现需要外部验证，但这些临床特征可能有助于未来的分诊决策，并指导神经影像学检查和神经学随访的优先排序。

作者贡献

L.B., C.C. 和 J.W. 构思了研究并撰写了论文初稿。H.I. 提供了统计支持。E.L. 和 A.M. 纳入了研究女性并收集了数据。R.P. 和 S.G.-R. 进行了MRI检查。J.W. 解读了MRI数据。所有作者均对研究设计提供了意见，并批准了手稿的最终版本。

致谢

我们感谢所有愿意参加本研究的女性，以及Tygerberg医院和斯泰伦博斯大学工作人员的支持。

基金

本研究得到了瑞典医学会、Märta Lundqvist基金会、瑞典国际研究及高等教育合作基金会（STINT）、Jane和Dan Olsson基金会、Mercy Perinatal、瑞典研究委员会（VR）、达拉纳临床研究中心以及先兆子痫基金会的支持。L.B. 是Wallenberg学者，受Wallenberg分子与转化医学中心支持。C.C. 获得Mercy Health Foundation和VR的薪资支持。

伦理声明

伦理批准来自斯泰伦博斯大学健康研究伦理委员会（协议号N18/03/034，联邦范围保证号00001372，机构审查委员会

标题：子痫后听力受损和收缩压作为脑梗死的潜在标志物：一项横断面研究

作者：Lina Bergman, Henrik Imberg, Eduard Langenegger, Ashley Moodley, Richard Pitcher, Stephanie Griffith-Richards, Karl Bergman, Roxanne Hastie, Stephen Tong, Susan P. Walker, Johan Wikström, Catherine Cluver

发表时间：2026年3月24日

所在国家：南非

原稿语言：英文

新闻类别：医学研究

是否人工智能类别：否

是否人类健康类别：是

一句话简介：本研究前瞻性观察了49名子痫女性，发现33%的患者在MRI上存在无症状脑梗死。收缩压升高和听力受损是与脑梗死最相关的临床特征，两者联合评估的受试者工作特征曲线下面积为0.72，灵敏度60%，特异度84%。这些发现为识别高风险患者、指导神经影像检查和随访提供了潜在临床工具，尤其适用于MRI资源有限的中低收入国家。

全文：

（续上文）

数据可用性声明：

由于参与者保密和地方立法限制，研究数据不能公开共享。支持研究结果的基础数据，在合理请求并提交书面方案后，可向通讯作者和主要研究者提供，但需获得相关伦理和法律批准。支持分析和结果的统计代码可从通讯作者处获取。

支持信息：

支持信息可在Wiley Online Library上获取。

参考文献：

（此处省略33条参考文献列表，原文包含完整参考文献）

注： Johan Wikström和Catherine Cluver对本研究贡献相同。

【全文结束】