AB Science是一家专注于蛋白激酶抑制剂（PKIs）研究、开发和商业化的制药公司，近日宣布其针对转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的masitinib III期确证试验（研究编号AB22007）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的授权（通过临床试验信息系统的第一步协议审查）。该试验将使用一个生物标志物，用于筛选患有较低程度转移性疾病的患者。
AB Science科学委员会主席、法国科学院院士奥利维尔·赫尔米内教授（Olivier Hermine, MD）表示：“masitinib在转移性去势抵抗前列腺癌领域的III期确证试验获得FDA和EMA的双重授权是一项关键里程碑。凭借经过验证的生物标志物指导患者选择，这项试验有潜力确立近二十年来首个与多西他赛联合使用的靶向治疗方案。”
研究AB22007是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两组平行的III期试验，旨在确认多西他赛（静脉注射75 mg/m²加泼尼松，最多10个周期）联合每日6.0 mg/kg剂量的masitinib，相较于多西他赛联合安慰剂，在转移性去势抵抗前列腺癌中的疗效和安全性。
该研究计划招募600名经确诊适合多西他赛治疗且具有特定生物标志物（基线碱性磷酸酶水平）的mCRPC患者，随机分配比例为1:1。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS），次要终点为总生存期。
Masitinib定位于适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗前列腺癌患者群体，这一领域存在极高的未满足医疗需求。Masitinib联合多西他赛适用于对激素敏感型前列腺癌（mHSPC）治疗产生耐药或复发后的患者，即直接用于转移性去势抵抗前列腺癌阶段。
尽管在mHSPC治疗领域已有多种疗法，但对于激素治疗后复发的患者（即mCRPC患者），目前尚无任何药物获批与标准治疗方案多西他赛联合使用，尽管多西他赛早在近20年前便已获批。虽然局限性前列腺癌患者的生存率较高，但转移性前列腺癌仍是一个未被满足的医疗需求，五年生存率约为30%。接受最先进治疗的前列腺癌患者中，约有20%会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在诊断CRPC时已发生转移。几乎所有转移性前列腺癌患者最终都会对雄激素剥夺治疗产生耐药性。
前列腺癌是男性最常见的癌症类型，每年每10万男性中有137.9例新发病例。据估计，每10万人中约有113人正在与前列腺癌共存，其中约15%的患者属于适合化疗的mCRPC患者。因此，欧盟和美国分别约有7.5万和5万名适合化疗的mCRPC患者。
研究AB12003的结果表明，碱性磷酸酶（ALP）可预测masitinib在mCRPC中的疗效。Masitinib联合多西他赛可能为低转移负荷的mCRPC患者提供一种新的第一线治疗选择。
主要分析：
AB12003是一项前瞻性、安慰剂对照、双盲、随机III期试验，评估了masitinib（每日6.0 mg/kg）联合多西他赛（静脉注射75 mg/m²加泼尼松，最多10个周期）作为mCRPC的一线治疗方案。入组患者为未经化疗的mCRPC患者，这些患者在之前的阿比特龙治疗中出现疾病进展，或符合多西他赛治疗指征，且ECOG评分为1。主要分析基于预先设定的目标亚组，定义为基线碱性磷酸酶水平（ALP）≤250 IU/L的患者，以及整体人群。主要终点为无进展生存期（PFS，根据PCWG2定义）。如果目标亚组中相对于对照组的中位PFS改善达到3.9%的显著性水平（采用alpha分割法以确保整体研究队列的I类错误率为5%），则认为研究成功。主要分析基于目标亚组（ALP ≤ 250 IU/L）的450名患者，整个研究队列共有712名患者。
结果表明，每日6.0 mg/kg的masitinib联合多西他赛在ALP ≤ 250 IU/L的mCRPC患者中显著延长了无进展生存期（PFS）。风险比为0.79 [0.64; 0.97]（p=0.0087），相当于相对对照组降低21%的疾病进展风险。对PFS率的评估与这一主要结果一致；12个月、18个月和24个月的PFS率显示，masitinib联合多西他赛组较对照组显著改善，分别为1.6倍（p=0.0035）、1.9倍（p=0.0001）和1.9倍（p=0.0028）。
ALP作为生物标志物：
重要的是，随着基线ALP水平越低（即转移性疾病负担越轻），masitinib的治疗效果越显著。在ALP ≤ 100 IU/L的患者中，疾病进展风险显著降低47%（风险比=0.53，p=0.002）。Masitinib的疗效和反应实际上与ALP水平相关。
FDA和EMA已验证ALP作为III期确证试验的生物标志物。发现能够预测masitinib反应的生物标志物是一项潜在的重要突破。ALP可用于衡量骨和肝转移的程度。当masitinib与多西他赛早期联合使用时，即使是对激素治疗耐药的转移性癌症，也能减缓疾病进展。
Masitinib联合多西他赛的安全性与对照组一致，符合已知的masitinib安全性特征，未观察到新的安全信号。
历史上，研究多西他赛与新型靶向药物联合使用的试验失败率较高，而AB12003研究是少数几个展示出masitinib联合多西他赛可改善无进展生存期（PFS）的III期临床试验之一。
基于AB12003研究的结果，AB Science为其核心化合物masitinib提交了一项关于治疗mCRPC的专利申请（即二次医学用途专利）。欧洲专利局已授予该专利（EP4175639），保护期限至2042年，涵盖masitinib及其相关化合物在低转移负荷患者（通过基线碱性磷酸酶水平测量）中的mCRPC治疗，这正是批准的masitinib III期研究的目标人群。此外，该公司还在包括美国在内的其他主要国际市场提交了相应的专利申请。
AB Science成立于2001年，是一家专注于蛋白激酶抑制剂（PKIs）研究、开发和商业化的制药公司，该类靶向蛋白在细胞内信号传导通路中起关键作用。
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