阿尔茨海默病（AD） - 认知障碍

演讲者

Akpan Edidiong Anieti，卢甘斯克国立医科大学五年级课程

定义

阿尔茨海默病（AD）是一种获得性认知和行为障碍疾病，严重干扰社会和职业功能。该病无法治愈，病程漫长且呈进行性发展。

病因

AD的确切病因尚不明确。目前研究认为，多种环境与遗传风险因素共同触发病理生理级联反应，历经数十年最终导致阿尔茨海默病理改变和痴呆症状。

风险因素

已确认的阿尔茨海默病风险因素包括：

年龄增长
家族病史
APOE 4基因型：位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因与AD风险相关，主要影响晚发型及部分早发型病例。该基因以常染色体共显性方式遗传，包含3种等位基因。其中APOE E2等位基因（最不常见的类型）与最低AD风险相关，表现为海马年萎缩率较低、脑脊液Aβ水平较高及磷酸化tau蛋白较低，提示阿尔茨海默病理较轻。
E3等位基因带来中等风险，其风险低于E4等位基因。E3等位基因可能保护tau蛋白免于过度磷酸化。
APOE E4基因"剂量"与AD风险增加及发病年龄提前呈正相关。遗传易感者需严格控制血压，高血压已被证实会与APOE E4基因型相互作用，增加认知健康中老年人群的淀粉样蛋白沉积风险。
携带两个APOE E4等位基因（4/4基因型）者较其他亚型人群患病风险显著增高，发病年龄明显提前。协作研究表明APOE E4在70岁前作用最为显著。但许多APOE E4携带者并未发病，部分AD患者也不携带该等位基因，因此该基因仅作为生物学风险因素而非确诊依据。
其他风险因素：肥胖、感染（如密螺旋体和伯氏疏螺旋体）、胰岛素抵抗、血管因素、血脂异常、高血压、炎症标志物、唐氏综合征、创伤性脑损伤。中年高血压是晚年痴呆（AD为最常见类型）的明确风险因素。

遗传病因

尽管多数AD病例为散发型，但家族性AD确实存在。常染色体显性AD（占病例5%以下）几乎均为早发型，涉及至少三代中3名以上患者，其中两人需为一级亲属。以下基因突变明确导致早发型常染色体显性AD：

21号染色体淀粉样前体蛋白（APP）基因
14号染色体早老素-1（PS1）基因
1号染色体早老素-2（PS2）基因

病理生理

AD病理生理与正常衰老存在连续性。其特征性病理标志也可见于认知正常老年人脑部。例如，在一项神经病理学家盲法评估研究中，76%认知正常的老年人脑组织被识别出具有AD病理特征。

AD影响维持神经元健康的三个关键过程：通讯、代谢和修复。特定脑细胞停止工作，失去与其他神经元的连接并最终死亡，导致记忆障碍、人格改变、日常生活能力下降等典型症状。

淀粉样斑块（SPs）的积累主要发生于临床症状出现前。神经原纤维缠结（NFTs）、神经元丧失和突触丢失伴随认知功能下降进程。

淀粉样斑块是β淀粉样蛋白的致密不溶性沉积物，由跨膜神经元蛋白APP酶解产生。这些蛋白质酶解后聚集形成可在关联皮层和海马体观察到的致密结构。海马体作为大脑深部负责记忆编码的结构，以及参与思维和决策的其他大脑皮层区域，可能在50岁左右开始形成斑块。目前尚不确定Aβ斑块本身是否直接导致AD，还是AD过程的副产品。

神经原纤维缠结由微管tau蛋白（一种结合并调节神经元微管组装与稳定性的蛋白，异常形式构成神经原纤维缠结的主要成分）过度磷酸化并聚集在神经元细胞内形成。这些缠结破坏神经元沿轴突运输分子的能力。神经原纤维缠结最初形成于颞叶内侧和极部，特别是海马体。随着疾病进展，它们扩散至整个皮层，始于高级关联区域，较少见于初级运动和感觉区域。

缠结是神经细胞内形成的不溶性扭曲纤维。尽管老年人普遍存在一些斑块和缠结，但AD患者脑部这些病理改变更为显著，尤其在记忆相关脑区。斑块和缠结的存在程度与痴呆症状的关联可能存在显著年龄差异。

除NFTs和SPs外，自阿尔茨海默原始论文发表以来已识别多种其他AD病变，包括Shimkowicz颗粒空泡变性、Braak等人的神经突触线以及神经元丢失和突触退化，这些可能最终介导认知和行为症状。

炎症反应

炎症和免疫机制可能参与AD的退行性过程。反应性小胶质细胞嵌入神经炎性斑块中。与年龄匹配的对照患者相比，AD患者血清、皮层斑块和神经元中观察到细胞因子水平升高。有趣的是，具有抗炎作用的转化生长因子β1（TGF-β1）反而促进或加速淀粉样蛋白沉积。

AD患者脑组织中也发现经典补体途径片段，淀粉样蛋白可能以抗体非依赖方式直接激活经典补体途径。免疫和炎症过程标志物是否主动参与神经退行过程或仅表现为伴随现象尚不明确。接受非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的关节炎老年患者脑组织中，神经炎性斑块数量与对照组相似，但小胶质细胞活化程度较低。这表明NSAIDs可能虽不能阻止斑块形成，但可通过限制相关炎症延迟或预防临床症状。

如前所述，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）被证实介导淀粉样蛋白与胶质细胞的相互作用，产生细胞激活和炎症反应，包括细胞因子产生、趋化性和粘附趋化性。该受体在AD脑部受影响区域的神经元、血管和小胶质细胞中表达上调。无关的A类清道夫受体（class A SR）也介导小胶质细胞对淀粉样纤维的粘附。SPs含有高浓度表达class A SRs的小胶质细胞。RAGE和class A SRs可能代表减轻炎症反应的新型药物靶点。

临床症状与分期

前临床期阿尔茨海默病

前临床期AD患者在体格检查和精神状态测试中可能完全正常。特定脑区（如内嗅皮层、海马体）可能在可见症状出现前10-20年即开始受影响。

轻度阿尔茨海默病

轻度AD症状包括：

记忆丧失
对熟悉地点方位混淆
完成日常任务耗时延长
处理金钱和支付账单困难
判断力受损，常导致错误决策
自发性和主动性丧失
情绪和性格变化；焦虑增加

中度阿尔茨海默病

此阶段症状包括：

记忆丧失和混乱加剧
注意力持续时间缩短
难以辨认亲友
语言障碍；阅读、写作、数字处理困难
思维逻辑组织困难
无法学习新事物或应对新/意外情况
坐立不安、激动、焦虑、流泪、游荡（尤其在下午或夜间）
重复性陈述或动作；偶发肌肉抽搐
幻觉、妄想、怀疑或偏执、易怒
冲动控制丧失：表现为不恰当时间/场合脱衣或使用粗俗语言
感知运动问题：如难以从椅子起身或摆放餐具

重度阿尔茨海默病

重度AD患者无法辨认家人或所爱之人，完全丧失交流能力，完全依赖他人照料，自我意识似乎完全消失。其他症状包括：

体重下降
癫痫发作、皮肤感染、吞咽困难
呻吟、呜咽或咕哝
睡眠增加
大小便失禁
晚期AD患者可能长期卧床。死亡通常由其他疾病引起，常见为吸入性肺炎。

诊断考量

血液检测

实验室检测可排除其他可能导致认知障碍的疾病。美国神经病学学会（AAN）建议检测钴胺素（维生素B12）水平和甲状腺功能筛查。根据患者具体情况，医生可能进行其他针对性检测：

全血细胞计数和钴胺素水平异常需进一步排除血液疾病
肝酶水平异常需排除肝脏疾病
促甲状腺激素（TSH）水平异常需排除甲状腺疾病
快速血浆反应素（RPR）异常需排除梅毒
维生素D缺乏可能与认知障碍相关，但尚未被确认为可逆性痴呆原因

脑部MRI或CT扫描

AAN建议在痴呆患者初始评估中进行非增强CT扫描或MRI结构神经影像学检查，以检测可能导致认知障碍的病灶（如卒中、小血管病、肿瘤）。

在临床研究中，冠状位MRI显示的海马体萎缩（参与记忆过程的重要结构）被视为AD神经病理的有效生物标志物。然而，海马体体积测量尚未用于AD临床常规诊断。Chen等研究表明，静息态功能MRI可帮助区分AD患者、遗忘型轻度认知障碍（MCI）患者和认知健康人群。默认模式网络（DMN）成像能有效区分AD、MCI和对照组，可能补充或优于正电子发射断层扫描（PET）。

脑电图

当克雅氏病或其他朊病毒相关疾病可能性较大时，脑电图（EEG）具有诊断价值。克雅氏病患者多数最终可检测到周期性高幅尖波。EEG在假性痴呆可能性较大时也很有用，正常EEG支持该诊断。多次未被察觉的癫痫发作可能表现为痴呆，EEG对此评估有价值。

基因分型

载脂蛋白E（APOE）等位基因分型作为研究工具有助于确定人群AD风险，但对个体患者的临床诊断和管理计划制定价值有限。多项共识声明建议不将APOE基因分型用于预测AD风险。

哥本哈根总体人群研究和哥本哈根城市心脏研究的数据显示，血浆APOE ε4水平与痴呆风险相关，且独立于APOE基因型。阿尔茨海默病风险随APOE水平降低而增加，最低三分位数相对于最高三分位数的风险显著增加3倍，此关联在调整APOE基因型后仍然存在。最高风险的APOE基因型为ε4/3和ε4/4，最低风险为ε2/2、ε3/2、ε4/2和ε3/3。

腰椎穿刺

选择性进行腰椎穿刺可排除正常压力脑积水或中枢神经系统感染（如神经梅毒、莱姆病、隐球菌病）。AD患者脑脊液tau和磷酸化tau水平常升高，而淀粉样蛋白水平通常较低。原因尚不明确，可能因淀粉样蛋白沉积于脑组织而非脑脊液。同时测量这两种蛋白可达到至少80%（通常90%）的敏感性和特异性。

目前，常规检测脑脊液tau和淀粉样蛋白仅推荐用于研究环境。当开发出有效延缓AD进展的疗法（特别是针对AD且具显著不良反应的疗法）时，腰椎穿刺可能纳入诊断流程。

治疗

目前仅有AD对症疗法可用。FDA批准的所有AD治疗药物均调节神经递质（乙酰胆碱或谷氨酸）。标准治疗包括胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和部分N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。

AD的继发症状（如抑郁、激动、攻击、幻觉、妄想、睡眠障碍）可能造成困扰，行为症状尤为常见且会加剧认知和功能障碍。以下精神药物类别曾用于治疗这些继发症状：

抗抑郁药
抗焦虑药
抗帕金森病药物
β-受体阻滞剂
抗癫痫药物（用于行为影响）
神经阻滞剂

轻度至中度疾病治疗

胆碱酯酶抑制

证据表明AD早期海马体和新皮层调节信息处理的胆碱能系统即受损。这些观察提示AD部分临床表现源于大脑皮层胆碱能神经支配丧失。

中枢作用ChEIs防止乙酰胆碱分解。FDA已批准四种此类药物：

他克林
多奈哌齐（安理申，安理申口腔崩解片）
利斯的明（艾斯能，艾斯能贴剂）
加兰他敏（重阳花，重阳花缓释片）

支持认知的精神活动

中度至重度疾病治疗

部分N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚（Namenda，Namenda XR）通过改善NMDA受体处谷氨酸能传递的信噪比发挥作用。美金刚对NMDA受体的阻断被认为可减缓细胞内钙积累，从而帮助预防进一步神经损伤。该药获FDA批准用于治疗中重度AD。

多项研究表明美金刚可安全与ChEIs联用。美金刚与ChEI联用已被证明能显著延迟AD患者入住护理机构的时间。研究显示美金刚与多奈哌齐联用对中重度AD患者认知有影响，但对轻中度AD无效。美金刚最常见副作用包括头晕、头痛和意识混乱。

2013年6月，FDA批准利斯的明透皮贴剂用于重度AD。批准基于ACTION（重度阿尔茨海默病患者日常生活活动与认知）研究，高剂量药物（13.3 mg/24小时）相比低剂量（4.6 mg/24小时）在整体认知和功能方面表现出统计学显著改善。

其他治疗：抑制脑部炎症

多项研究表明AD患者脑部存在强烈炎症反应。流行病学研究提示长期接受抗炎治疗的某些患者AD发病风险降低。然而，超过6个月的随机临床试验尚未证明抗炎药物能延缓AD进展。

实验性疗法

多种实验性疗法已被提出用于AD治疗，包括抗淀粉样蛋白疗法、逆转tau蛋白过度磷酸化、雌激素疗法、维生素E疗法和自由基清除剂疗法。这些疗法研究结果大多令人失望。

过去十年中，已开展多项抗淀粉样蛋白疗法研究以减少脑内毒性淀粉样蛋白片段，包括：

淀粉样蛋白物种疫苗接种
单克隆抗淀粉样蛋白抗体给药
可能含淀粉样蛋白结合抗体的静脉注射免疫球蛋白
选择性淀粉样蛋白降低剂
防止淀粉样蛋白聚合的螯合剂
改善淀粉样蛋白清除的脑分流术
预防Aβ淀粉样蛋白片段生成的β-分泌酶抑制剂

饮食措施

AD无特殊饮食要求。然而，辛酸甘油三酯（Axona）是一种处方医用食品，代谢为酮体，当大脑处理葡萄糖能力受损时可利用这些酮体供能。老年AD患者脑成像扫描显示葡萄糖摄取显著下降。一项152名轻中度AD患者研究发现，第45天时，辛酸甘油三酯组阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）评分趋于稳定，而安慰剂组则下降。