威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究表明，随着年龄增长，大脑中称为中脑的区域中的多巴胺神经元可能越来越容易受到燃料短缺引发的恶性衰退循环的影响。这一发现为帕金森病中这类神经元群体的退化提供了一个潜在解释。
在12月5日发表于《美国国家科学院院刊》的这项研究中，科学家们研究了具有异常多输出分支的中脑多巴胺神经元如何应对高能量需求。他们发现，这些神经元在正常条件下会创建一种燃料储备，形式是称为糖原的葡萄糖分子簇。
这使得神经元即使在血液中通常的葡萄糖供应中断时也能持续工作相当长的时间。然而，研究人员还发现，这些神经元调节糖原储存的方式可能使它们极易受到葡萄糖短缺的影响，特别是当它们的功能随着年龄增长开始衰退时。
"这种脆弱性可以解释帕金森病中这些中脑神经元的死亡，并且与神经疾病中能量不足是一种常见故障模式的观点相一致，"威尔康奈尔医学院生物化学与生物物理学三机构教授、麻醉学生物化学教授、该研究资深作者蒂莫西·瑞安博士说道。
多巴胺神经元如何储存和使用燃料
中脑多巴胺神经元——特别是在称为黑质致密部的区域——有助于调节随意肌肉运动以及学习和动机。它们在帕金森病中的退化导致了该疾病的典型肌肉僵硬和其他"运动症状"。为什么大多数这些神经元在帕金森病中退化仍不清楚，尽管有证据表明，即使在正常老化过程中，它们的功能也开始衰退且数量减少。
表达糖原的多巴胺神经元在细胞体和轴突中的免疫荧光图像。图片来源：卡米拉·普利多。
在这项新研究中，瑞安博士和他的团队，包括第一作者、生物化学与生物物理学研究助理卡米拉·普利多博士，观察到大鼠中脑多巴胺神经元对通常连续的葡萄糖供应中断表现出显著的韧性。他们怀疑这些神经元像某些肌肉细胞一样创建了自己的糖原燃料储备，并使用一种特殊的糖原检测抗体证实了这一点——这是首次直接证明神经元能够制造糖原。
研究团队随后发现，这些多巴胺神经元使用其输出终端上的多巴胺感应受体——即D2受体——来调节糖原的合成。因此，更多的多巴胺输出意味着更多的D2受体活性和更多的糖原储存。但这种出乎意料的调节形式创造了一种潜在的危险脆弱性，即较少的多巴胺输出导致较少的糖原储存。正如团队的实验所示，当神经元不再有糖原储存时，它们对葡萄糖剥夺变得高度敏感，几乎立即停止功能。
对帕金森病和未来研究的意义
研究人员假设，衰老、环境暴露和遗传风险因素的某种组合可能导致这些神经元的多巴胺输出减少，从而导致燃料韧性降低、功能障碍恶化并最终退化。他们指出，许多已知与帕金森病相关的基因突变会导致细胞燃料供应受损，因此会增加这些神经元进入这种破坏性螺旋的趋势。
"与我们的假设一致的是，一些抗精神病药物会降低D2受体的活性，大概会减少这些神经元中的糖原储存，可能导致类似帕金森病的运动功能障碍作为副作用，"瑞安博士说。
"如果这一假设正确，那么提高中脑多巴胺神经元对葡萄糖短缺韧性的干预措施可能能够预防帕金森病，或者在其开始后阻止其进展。"
研究人员现在计划继续研究其他类型神经元中的糖原储存。
"我们首先想了解神经系统中不同多巴胺神经元群体在糖原储存方面的差异，"普利多博士说。
更多信息： 卡米拉·普利多等人，《多巴胺能神经元中能量储备的神经调节控制》，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2523019122
期刊信息： 《美国国家科学院院刊》
由威尔康奈尔医学院提供
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