摘要
背景
基于血液的生物标志物在阿尔茨海默病（AD）早期检测中具有潜力，但其年龄相关变化机制尚未明确。表观遗传时钟通过DNA甲基化模式反映多维衰老过程。本研究在2656名拉美裔成年人（平均年龄62.5岁，65%女性）中，分析5种表观遗传时钟加速与AD生物标志物的关联。采用多变量线性回归模型，调整实际年龄、种族背景、招募地点等混杂因素。
结果
表观遗传时钟加速与神经丝轻链（NfL）水平呈显著正相关（β=0.0045-0.0193），与淀粉样蛋白Aβ40水平也显著相关（除DunedinPACE外）。PC-PhenoAge加速与所有生物标志物相关，但对Aβ42、Aβ42/40比值和p-Tau181的影响存在性别差异：男性中PC-PhenoAge加速显著升高Aβ42和p-Tau181水平，女性中则降低Aβ42/40比值。
结论
表观遗传年龄加速与拉美裔成年人AD生物标志物相关，其中PC-PhenoAge时钟显示最强关联。生物衰老与AD生物标志物的关系存在性别差异，需特别关注。
背景
阿尔茨海默病是重大公共卫生挑战，65岁以上患者预计2060年将达1380万。淀粉样斑块和tau缠结是病理特征，导致神经变性和炎症。基于血液的生物标志物（ATNI标志物）包括Aβ40/Aβ42比值、p-Tau181、NfL和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。年龄是影响这些标志物的关键因素，但其与DNA甲基化（DNAm）变化的关联尚不清楚。
表观遗传时钟分为三代：第一代（Hannum/Horvath）预测实际年龄；第二代（PhenoAge/GrimAge）预测疾病相关生物学年龄；第三代（DunedinPACE）预测多指标健康变化。年龄加速（即DNAm年龄与实际年龄的偏离）与多种疾病相关，但与AD的研究结果不一致，且缺乏对多代时钟与AD生物标志物的系统研究。
方法
研究数据来自SOL-INCA研究的2656名拉美裔中老年人，检测五种表观遗传时钟与血浆Aβ40、Aβ42、p-Tau181、NfL、GFAP的关联。分析调整心血管风险因素、APOE基因型等混杂变量。
结果
样本平均年龄62.5岁，65.7%为女性。男性表观遗传年龄加速更显著（Hannum、PC-Horvath、PC-PhenoAge）。所有时钟加速均与更高Aβ40水平相关（DunedinPACE除外）。PC-PhenoAge解释Aβ40/Aβ42变异率最高（1.90%/0.72%），DunedinPACE解释Aβ42/40变异率最高（0.65%）。
性别差异显著：PC-PhenoAge加速在女性中降低Aβ42/40比值（β=-0.0032），而在男性中升高Aβ42（β=0.0066）和p-Tau181（β=0.0158）水平。NfL与所有时钟显著相关，PC-PhenoAge和GrimAge2解释3.5%/3.1%的变异率。GFAP关联最弱，仅PC-PhenoAge显示边缘显著性。
讨论
本研究首次系统评估多代表观遗传时钟与AD生物标志物的关联。PC-PhenoAge时钟（基于9个临床指标和年龄）与所有生物标志物呈最强关联，提示其在神经变性机制中的独特作用。男性表观遗传加速更显著，可能反映生物衰老差异或激素等生物学过程混杂。
不同代时钟的关联差异提示其捕获的衰老机制不同：PhenoAge包含年龄和死亡相关模块，GrimAge/DunedinPACE富集死亡相关模块。与APOE等遗传位点的共享变异可能解释部分关联，但本研究未在拉美裔人群中检测到APOE等位基因与PC-PhenoAge的关联。
局限性包括：基于血液而非脑组织甲基化数据；效应量较小（解释变异率<4%）；钟表在不同族裔人群的适用性需验证。
结论
在拉美裔中老年人群中，表观遗传年龄加速与AD相关生物标志物显著关联，尤其PC-PhenoAge时钟。研究强调性别差异在生物衰老与AD关联中的重要性。
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