模拟胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激素的肽类药物已经彻底改变了减重医学领域。现在，一支以发明首个GLP-1-GIP组合激动剂而闻名的研究团队将这种肽与代谢疾病中另一个热门靶点的配体连接起来。由此产生的偶联分子能够激活细胞表面和细胞核内的整整五个受体——在小鼠实验中，它似乎为肥胖和糖尿病提供了一种强效且安全的治疗方法（《自然》2026年，DOI: 10.1038/s41586-026-10427-5）。
GLP-1是最著名的肽类激素，但它只是食欲调节肠促胰岛素家族的成员之一。模拟GLP-1的药物替泽帕肽(tirzepatide)也同时作用于GIP受体，而礼来公司(Eli Lilly and Company)正在将多靶点药物疗法进一步推进。正在后期临床开发中的Retatrutide能够激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。今年6月的一场会议上，礼来资助的科学家预计将分享一种五重激动剂的临床前数据，该激动剂可同时激活三种肠促胰岛素以及另外两种肽类激素（胰淀素和降钙素）的受体。
与此同时，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)本身就是肥胖药物的重要靶点：激活它们可以减少炎症并恢复胰岛素敏感性。但激活PPARs的分子通常会产生副作用。"这些分子效力非常强大。问题在于它们作用于过多细胞，包括那些会产生有害影响的细胞，"慕尼黑亥姆霍兹研究中心(Helmholtz Zentrum München)的蒂莫·穆勒(Timo Müller)表示。
穆勒曾参与开发首个GLP-GIP组合肽和首个肠促胰岛素三重激动剂，尽管其他团队将这些分子商业化，成为了如今的畅销GLP-1药物。他的研究团队多年来也一直在尝试将肠促胰岛素模拟肽与雌激素等核激素结合的偶联物。能否对PPAR也采用同样的方法？
穆勒及其团队首先选择lanifibranor作为起始点，这是一种针对PPAR α、γ和δ的激动剂，目前正在临床开发用于脂肪肝疾病治疗。他们使用pH敏感连接子将lanifibranor与GLP-1-GIP模拟肽连接起来。当该分子与GLP-1和GIP受体结合后，细胞将其内化。随后pH值的变化会切断连接子，释放lanifibranor片段进入细胞核，激活PPARs。
"这是一个非常有创意的设计，"阿姆斯特丹UMC研究大脑肥胖信号传导的神经科学家尹春霞(Chun-Xia Yi)在给《化学与工程新闻》的电子邮件中表示，"这些研究人员是肥胖领域开发此类多靶点激动剂药物的知名专家。"
亥姆霍兹研究中心的研究人员将接受偶联分子治疗的肥胖小鼠与接受相同剂量的未偶联肽和lanifibranor成分治疗的小鼠进行了比较。他们发现，该偶联物增强了减重效果和胰岛素敏感性，同时避免了与PPAR激动剂相关的安全问题。他们还发现，这种偶联物对下丘脑（调节饱腹感的大脑区域，也是GLP-1药物效应的关键）的活性和蛋白表达产生了独特影响。
确定这些效果中哪些来自分子的哪个靶点将是一项艰巨的任务。"我们对GIP在大脑中的作用知之甚少，对大脑中的PPARs几乎一无所知，"穆勒说。他表示，要完全理解其活性，科学家需要在缺乏全部五个靶点受体的小鼠身上进行测试——这是不可能完成的任务。
这种分子在人体中是否仍能保持如此显著的效果还有待确定。"从转化角度看，啮齿类动物肥胖模型往往比人类更能放大疗效信号，"尹春霞表示。她还想知道药物效果在给药结束后是否仍然持续。
尽管如此，如果五重激动剂方法取得成功，它可能标志着肠促胰岛素治疗新篇章的开启。北京大学药理学家李强(Li Qiang)在给《化学与工程新闻》的电子邮件中表示，这项工作"在治疗领域树立了新的基准"。
穆勒认为这种新分子有潜力成为糖尿病和肥胖的一线治疗方法。"当你看到在瘦小鼠中没有效果的情况下实现大幅减重，这就是你应该联系专利官员的时候，"他说。
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